硝苯地平致内镜下结肠息肉术后多发出血3例

黄春华，张巍巍，赵新闻（1.潍坊医学院，山东 潍坊 261000；2.中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科，山东 青岛 266000；.青岛大学附属青岛市市立医院西院心内科，山东 青岛 266000）

结肠息肉是消化科的常见疾病，一般采用内镜下黏膜切除治疗[1]。息肉术后存在迟发性出血风险，其危险因素包括患者自身因素、息肉相关因素、外界因素等；与手术者的技术水平也有一定关系，手术时间超过75 min以及术中出现显著的出血则会增加术后迟发性出血发生率；极少数病例术后出血是因为服用了硝苯地平。本文总结了3例结肠多发息肉内镜下切除术后迟发出血的病例特点，并对其发生迟发性出血的可能机制进行分析。

1 病例简介

患者1，女，66岁，2020年9月因“发现结肠息肉6个月”就诊于青岛大学附属青岛市市立医院。既往高血压病史10余年，规律服用硝苯地平缓释片（青岛黄海制药）20 mg qd，血压波动在110～140/60～85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院时查体无阳性体征。血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物无异常。术前6 h常规服用硝苯地平缓释片。结肠镜检查见升结肠、横结肠两个无蒂息肉，大小分别为0.4 cm×0.3 cm、0.6 cm×0.7 cm，行内镜下息肉活检钳摘除术，术中少量渗血，并予凝血酶5000 iu喷洒止血，创面予4枚钛夹缝合，无活动性出血。术后病理：管状腺瘤。术后嘱患者卧床休息，予禁食、止血、补液及降压治疗，血压维持在120～140/75～85 mmHg。术后第4日，患者出现鲜红色血便1次，约150 mL。急查凝血功能：凝血酶原时间（PT）12.60 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）30.40 s，凝血酶时间（TT）15.80 s，凝血功能未见异常。急诊结肠镜示升结肠、横结肠息肉切除创面钛夹固定，创面均有弥漫的活动性出血（见图1A）。再次给予2枚钛夹缝合，术后嘱患者禁食1 d，降压药由硝苯地平缓释片更换为缬沙坦胶囊（诺华制药）80 mg qd，血压控制良好，未再便血。术后1个月门诊随访，患者未再便血。

患者2，女，62岁，2020年12月因“腹部不适1周” 就诊于青岛大学附属青岛市市立医院。既往高血压病史20余年，规律服用硝苯地平缓释片（青岛黄海制药）20 mg qd，血压维持在120～150/70～85 mmHg。入院时查体无阳性体征。血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物无异常。术前6 h常规服用硝苯地平缓释片。结肠镜检查示升结肠、结肠肝曲分别有0.6 cm×0.8 cm、0.6 cm×0.5 cm无蒂息肉，行息肉黏膜切除术。术中创面少量渗血，未见裸露血管，予凝血酶5000 iu喷洒止血，钛夹缝合。术后病理：管状腺瘤。术后患者卧床休息，予禁食、补液、营养支持及降压治疗，血压维持在120～140/70～80 mmHg。术后第3日，排暗红色血便，量约30 mL，术后第4日排血便，量约120 mL。急查凝血功能：PT 13.80 s，APTT 27.10 s，TT 18.80 s，凝血功能未见异常。急诊结肠镜检查示升结肠息肉创面钛夹并覆黑色血痂，结肠肝曲息肉术后溃疡处有血凝块附着，残基一端见红色血栓头（见图1B），予黏膜下注射1∶10 000肾上腺素盐水、热活检钳电凝，钛夹缝合术。术后停用硝苯地平缓释片，给予缬沙坦胶囊（诺华制药）80 mg qd，降压效果良好，禁食、止血、补液等对症治疗后，好转出院。术后1个月电话随访，患者未再便血。

患者3，男，50岁，2021年1月因“腹痛、腹胀半月” 就诊于青岛大学附属青岛市市立医院。发现高血压病1年，规律服用硝苯地平控释片（德国拜尔）30 mg qd，平素血压维持在120～140/60～80 mmHg。入院查体上腹部轻压痛，血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物无异常。术前6 h常规服用硝苯地平控释片降压。结肠镜检查示直肠及乙状结肠分别见大小约1.2 cm×1.2 cm亚蒂息肉、1.2 cm×1.3 cm亚蒂息肉，行息肉黏膜切除术，术中创面少量渗血，无裸露血管，予钛夹夹闭创面，术后病理：管状腺瘤。术后患者卧床休息，予禁食、补液、营养支持及降压治疗，血压波动在120～130/60～70 mmHg。术后第5日出现便血，急查凝血功能：PT 14.10 s，APTT 33.20 s，TT 19.00 s，凝血功能未见异常。急诊结肠镜示乙状结肠及直肠息肉创面多点、弥漫性渗血，血痂附着（见图1C），分别喷洒止血药物凝血酶5000 iu止血，钛夹缝合，无活动性出血后退镜。患者停用硝苯地平控释片，给予缬沙坦胶囊80 mg qd控制血压，未再便血，3 d后患者病情平稳，准予出院。术后1个月门诊随访，患者未再便血。

图1 3例结肠息肉患者术后出血急诊电子结肠镜检查

2 讨论

消化道出血是内镜下结肠息肉切除后的常见并发症，研究显示出血危险因素包括年龄、性别、抗凝药与抗血小板药服用史及息肉数目、大小、形态、位置、病理类型等[2-3]。本文报道的3例内镜下结肠黏膜切除术后多发出血病例，手术者均具有10年以上内镜下治疗经验，且息肉切除操作顺利，息肉小于1.5 cm、非宽基底、无恶性肿瘤倾向、术后创面整齐且无血管裸露，患者均否认抗凝、抗血小板及非甾体抗炎药（NSAIDs）等药物服用史，否认出血性疾病及家族史。有高血压病史多年，规律服用硝苯地平，血压控制平稳，迟发性出血后行急诊内镜检查发现此3例患者均有多处息肉术后，创面多点、弥漫性出血，非单一部位出血，临床推测硝苯地平导致内镜下结肠黏膜切除术后创面多发出血可能。此3例患者非手术期长期使用硝苯地平缓释片血压控制理想，无出血不良反应出现，手术后迟发性出血，考虑为药品的不良事件。分析原因如下：① 硝苯地平用药与内镜下结肠息肉术后多发出血有合理的时间关系；② 杨敬泽等[4]报道的个案与本文3例个案相似，硝苯地平药理作用之一是可以舒张血管平滑肌致血管扩张，但此类不良事件未在硝苯地平药物说明书中提及，故结肠息肉术后多发出血是否符合硝苯地平不良反应类型的情况尚不明确；③ 为预防再次出血，均让患者第二次结肠镜术后停用可疑药物硝苯地平，更换不同类型的降压药，患者未再便血；④ 3位患者住院期间未服用其他特殊药物，无其他特殊治疗，此事件无法用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来合理解释。

硝苯地平是钙通道阻滞剂，广泛用于心绞痛、高血压病的治疗，其常见不良反应有面部潮红、窦性心动过速、踝部水肿、头痛等。国产硝苯地平缓释剂为亲水凝胶型骨架型缓释剂，硝苯地平控释片为双层渗透泵型控释剂，相比普通剂型的硝苯地平片，缓释及控释药物制剂具有肠道刺激轻、疗效长、更安全等特点[5-6]。Kuipers等[7]发现使用钙通道阻滞剂与消化道出血的风险增加有关，Jalil等[8]根据美国社区病例对照研究发现，钙通道阻滞剂是下消化道出血的重要危险因素。钙通道阻滞剂可抑制血小板活化因子与胞质钙离子反应，刺激内源性血小板聚集抑制剂（一氧化氮）的合成。此外，钙通道阻滞剂还能抑制血小板的功能，其作用机制可能为：① 抑制纤维蛋白原和血小板表面特异性受体结合；② 抑制血小板磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷等含量增加，抑制血小板的形态改变、聚集及释放；③ 促进血管内皮合成前列腺素I2和一氧化氮，并抑制血浆血栓素B2合成。血管扩张、血小板聚集被抑制和血小板功能下降均会增加出血的风险。徐向艳等[9]报道过1例患者因心绞痛长期服用硝苯地平出现急性胃黏膜病变，最终出现上消化道出血。杨敬泽等[4]报道了1例硝苯地平控制血压的同时诱发内镜黏膜下剥离术后出血。本案例内镜下结肠息肉术后多发出血一方面主要考虑硝苯地平可舒张血管平滑肌致血管扩张以及抑制血小板聚集和释放，不仅增加出血风险，而且在发生出血时也会抑制血管的收缩，不利于创面止血[10]；另一方面，高血压患者的血管壁较脆，长期高血压导致动脉硬化，血液流变率不稳定[11]。此外，高血压病患者动脉血管长期处于紧张收缩状态，血管壁增厚，管径增加，血管弹性差，息肉切除后断端血管收缩不全，高压血流穿透受损血管易发生出血。

He等[12]荟萃分析表明钙通道阻滞剂的使用与消化道出血风险之间存在边缘性关联，但这一关联的临床意义尚不十分明确。硝苯地平致内镜下结肠息肉术后多发出血，由于文献报道数量有限，发生的规律性还需要更多资料的支持。Veeravich等[13]通过meta分析综合了12篇文献共14 313例患者证实高血压能增加息肉切除术后出血的风险。高血压病是结肠镜息肉摘除术后迟发性出血的高危因素，术前应积极控制血压，有助于降低术后迟发性出血风险[14]。因此，加强对高血压患者内镜治疗围术期的管理尤为重要，围术期将硝苯地平替换为有同样降压效果的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物也许是一个可行的方案。本文列举的临床病例较少，有一定的局限性，是否需要术前更换硝苯地平药物、更换为何种降压药物，仍需大量样本进一步研究。