慢性粒单核细胞白血病感染及预后因素分析

程 爽 (蚌埠市第三人民医院血液内科，安徽 蚌埠 233000)

慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 是一种以持续性单核细胞增多症为特征的造血系统恶性肿瘤，是骨髓细胞增殖与骨髓细胞发育不良和无效造血相结合[1]。其表现为绝对单核细胞增多、一个或多个谱系发育不良以及增殖特征，包括髓样增生、脾肿大和全身症状。此外，随着时间的推移，有转化为急性髓细胞白血病 (AML) 的倾向。目前临床上依然没有统一的治疗策略。小剂量化疗和大剂量强烈化疗均不能证实有确切的疗效，尤其是老年患者反应当慎用强烈化疗。近些年来，在CMML患者中应用去甲基化药物取得了较好的疗效。然而，由于无法防止获得分子异常和转化为急性髓系白血病(AML)，这些药物在改变自然疾病生物学方面无效。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)目前有可能治愈CMML[2]。此外，患者的一般情况、合并基础疾病、疾病的危险分层、年龄、血细胞及合并感染等等因素，均可影响患者的疗效及预后。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2013年12月～2020年12月本院收治的18例CMML患者为研究对象，诊断参照“WHO造血与淋巴组织肿瘤分类方案(2008)”[3]。其中男13例，女5例。中位年龄77岁。所有患者均经过知情同意后接受治疗，根据治疗方案的不同分为去甲基化治疗为主和对症支持治疗，其中去甲基化治疗分为地西他滨治疗为主和阿扎胞苷治疗为主。在治疗期间定期复查血常规，必要时输注红细胞、血小板。治疗过程中注意观察患者感染情况，注意分辨有无咳嗽、咯痰等呼吸道症状及腹痛、腹泻等消化道症状或尿频尿痛等泌尿道症状，行相关病原学的检查，如痰培养加药敏、血培养加药敏、尿培养加药敏，同时予以经验性的抗感染治疗。本研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2统计学方法：采用SPSS21.0统计学软件进行χ2检验。以Kaplan-Meier 法进行单因素生存分析，采用Cox比例风险回归进行多因素生存分析。

1.3随访情况：对18例CMML患者进行随访，随访时间截止到2021年5月。主要通过住院病历、电话随访以及门诊随访等方法收集病例。总生存时间(OS)：从患者住院治疗至患者死亡、失访或随访结束的时间。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。

2 结果

2.1临床特点：18例患者中男性占72%。中位年龄77岁，其中超过65岁的患者有16例，占总数的88.9%。多数患者就诊时出现血红蛋白、血小板减少或白细胞升高，血常规表现为：白细胞计数13.46(5～104)×109/L，血红蛋白89.5(59～130)g/L，血小板计数64.5(9～363)×109/L，单核细胞计数4.26(0～34)×109/L。18例CMML患者经过治疗后有4例患者转为急性髓系白血病，占22.2%。见表1。

表1 患者临床特点[n(%),n=18]

2.2感染因素分析：统计18例患者的102次住院信息，分析住院时间、年龄及治疗方案与感染的关系。发现住院时间>12 d的患者共31例，其中有19例发生感染，而住院时间≤12 d的患者共71例，其中有20例发生感染，住院时间>12 d的患者容易发生感染，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 易感因素(n)

2.3治疗后转归：18例CMML患者经过治疗后有4例患者转为急性髓系白血病(AML)，第1例患者在确诊CMML21个月后转为AML，予以阿扎胞苷+阿糖胞苷化疗，1个月后因颅内出血死亡；第2例患者入院前已于外院诊断为CMML，在确诊31个月后转为AML，予以阿扎胞苷+Venetoclax化疗，随访结束后定期随诊；第3例患者在确诊CMML11个月后转为AML，先后予以阿扎胞苷加柔红霉素加阿糖胞苷加依托泊苷、阿扎胞苷加阿糖胞苷、柔红霉素加阿糖胞苷化疗，3个月后呼吸循环衰竭死亡；第4例患者入院前已于外院诊断为CMML，治疗后约16个月转为AML，先后予以克拉屈滨加柔红霉素加阿糖胞苷、克拉屈滨加柔红霉素化疗，8个月后呼吸循环衰竭死亡。

2.4生存情况：随访截止至2021年5月，所有患者随访时间为2～33个月，平均19.5个月。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。其中17例患者有染色体核型检查，10例染色体核型正常，7例染色体核型异常，异常染色体核型占41%，存在+8染色体核型异常。染色体核型异常的随访时间是 7～32个月，染色体核型正常的随访时间2～33个月。目前已知的预后评分系统如临床/分子预后积分系统(CPSS-mol)、梅奥分子模型(MMM)等主要结合外周血白细胞、血红蛋白、血小板、染色体等对患者预后进行评估。Itzykson等[12]指出CMML的预后与年龄、全血细胞计数相关。单因素生存分析和多因素生存分析均表明白细胞计数≥13×109/L，影响CMML患者OS(P<0.05),其中白细胞计数≥13×109/L的平均生存时间为19个月，白细胞计数<13×109/L的平均生存时间为30个月。见表3。

表3 单因素生存分析结果

3 讨论

慢性粒单核细胞白血病是一种衰老性疾病，其特征是在克隆造血 (CH) 背景下发生的白血病相关驱动突变的连续积累[4]。CMML是最常见的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)重叠综合征，它说明了许多对理解这组疾病很重要的生物学和临床特征。在流行病学上，CMML 是一种罕见的疾病，其发病率很低，在一项使用集中形态学审查的德国研究中，据报道 CMML 的发病率为每 100 000 人中 1～2人。这种侵袭性髓系恶性肿瘤的中位总生存期仅为2～3年，有15～30%的急性白血病转化风险[5]。CMML 诊断的中位年龄为 73 岁，男性占优势[4]。可能由于随访时间短、样本量较少，故较上述文献报道的生存期短。本文18例患者中有4例转为AML，占22.2%，其中1例患者给予阿扎胞苷联合Venetoclax(Venclexta,Abbvie)方案治疗。相关研究指出，BCL-2在AML中高表达[6]，Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，当与阿扎胞苷联合给药时，对于不适合进行强化化疗的 AML 患者，该抑制剂已显示出优异的OS[7]。其余3例转AML患者，经过化疗后最后出现颅内出血或呼吸循环衰竭。

CMML常规染色体核型为+8,检出率6.5%(4.0%～10.0%)、-7/7q-,检出率5.0%(3.0%～8.5%)、-Y，检出率4.5%(3.0%～6.0%)、复杂核型，检出率4.1%(3.0%～6.0%)、+21，检出率1.3%(0.5%～2.0%)[2]。本组17例患者有染色体核型检查，10例染色体核型正常，7例染色体核型异常，异常染色体核型占41%，存在+8染色体核型异常。Tang等[8]研究指出大约30%的CMML 患者有核型异常，同时把+8染色体列入中危组，认为细胞遗传学分组能更好地反应OS，主张将细胞遗传学信息纳入 CMML 风险模型。本研究病例中染色体核型异常的随访时间是7～32个月，其中1例患者随访9个月后死亡、1例患者随访22个月后死亡、1例患者随访32个月后死亡，虽可初步了解患者预后，但因为本研究病例数较少，年份时间跨度大等原因，未进行染色体详细预后分析。1994 年，FAB 小组区分了 CMML 的 2 个亚型，发育异常型CCML(CMML-MD)和增殖型CMML(CMML-MP)，取决于白细胞计数 (<13×109/L和≥13×109/L)[9]。Such等[10]研究证实，它提供了独立的预后信息：与 CMML-MD 患者相比，CMML-MP 患者的生存期更短，AML 风险更高。Kwon[11]研究指出，生存的重要危险因素包括贫血、血小板减少、白细胞水平升高、绝对单核细胞计数升高，2016年更新的CMML特异性预后积分系统(CPSS)中，根据遗传评分系统使用ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1中的核型和突变进行评分。Itzykson等[12]也指出CMML的预后与年龄、全血细胞计数、染色体相关。本文通过单因素生存分析和多因素生存分析研究性别、年龄、白细胞、血红蛋白、血小板及单核细胞对OS的影响，研究结果表明白细胞计数≥13×109/L，影响CMML患者OS(P<0.05)，其中白细胞计数≥13×109/L的平均生存时间为19个月，白细胞计数<13×109/L的平均生存时间为30个月。而患者的性别、年龄、血红蛋白、血小板及单核细胞差异无统计学意义(P>0.05)。由此得出，高白细胞是影响CMML患者预后的独立危险因素，同时也是构成CPSS-mol、MMM的重要因素[13]。

近年来，白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等恶性血液病的发病率逐年增加，基于恶性血液病自身特点、化疗等可使患者免疫力降低，故患者住院期间容易发生感染[14]。医院感染尤其是复杂重症感染加大了患者治疗难度，甚至导致患者死亡，因此控制医院感染是降低患者死亡率，提高患者治愈率的重要途径之一[15]。周竞奋等[16]研究指出，白细胞、化疗、年龄、住院时间与医院感染相关。本研究提示，针对血液科患者，为有效减少住院天数，降低院内感染发生概率，提高疗效，住院期间做好如下几点：①做好医院环境的消毒卫生；②患者注意口腔、尿道、肛门等部位清洁卫生，勤洗手，洁净易消化饮食，注意防寒保暖；③根据患者病情需要，尤其是化疗后骨髓抑制期，粒细胞缺乏患者需入住层流病房；④医护人员经常培训学习院感防控知识，根据患者病情同时制定合理的治疗方案；⑤减少病房人员流动，做到一患一陪，减少外出。

综上所述，基于恶性血液病自身特点、化疗等可使患者免疫力降低，长期住院患者容易发生感染，高白细胞是影响预后的独立因素，临床上应早期采取预防措施，制定合理的治疗方案，降低院内感染概率，改善患者预后，延长生存时间。