并发谵妄的脓毒性休克患者血清血小板内皮细胞黏附分子1水平变化及意义

洪巧，李芬，李云婷

海南医学院第二附属医院急诊科，海口 570311

谵妄是一种急性脑功能障碍，以波动性意识功能突然受损、定向和记忆功能障碍等为主要临床特征，也是脓毒性休克患者在重症监护病房（ICU）治疗期间常见的并发症之一。谵妄可加重病情、延长住院时间及增加病死率，甚至导致患者长期认知功能下降［1-3］。由于谵妄的发生机制复杂，至今尚未完全阐明，也缺乏有效的治疗措施，因此，早期评估脓毒性休克患者发生谵妄风险，并制定个体化预防措施，对降低谵妄发生率和改善患者预后具有重要意义。既往研究表明，脓毒症相关性内皮功能障碍可能通过血流动力学紊乱、促进炎症介质的释放和增加血脑屏障通透性等途径参与谵妄发生的病理生理过程［4］。血小板内皮细胞黏附分子1（PECAM-1）是一种在内皮细胞和白细胞上高度表达的黏附分子，其通过调节血小板活化和介导白细胞的跨内皮迁移，从而维持血管系统的完整性［5］。研究发现，PECAM-1在循环中的表达水平与内皮细胞活化和血脑屏障损伤程度有关，在预测术后谵妄方面具有较高价值［6］。序贯器官衰竭估计（SOFA）评分可以反映休克程度，C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素6（IL-6）等炎症指标是脓毒症级联反应程度的指标，并可能与PECAM-1在循环中表达上调和并发谵妄有关。但目前关于血清PECAM-1水平与脓毒性休克患者并发谵妄的关系少见报道。本研究通过观察脓毒性休克患者血清PECAM-1水平变化，评价其对并发谵妄的预测效能，旨在辅助临床筛选高风险患者，为谵妄的早期防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2020 年 1 月—2022 年 1 月海南医学院第二附属医院ICU 收治的脓毒性休克患者137 例 ，男 85 例、女 52 例，年龄 29～88（67.96 ±13.91）岁。纳入标准：①符合欧洲重症医学会2016年发布的《脓毒症和脓毒性休克定义的第三次国际共识（Sepsis-3.0）》中脓毒性休克诊断标准［7］；②年龄≥18 周岁；③自发病至进入ICU 时间＜24 h，且ICU停留时间≥72 h。排除标准：①脑损伤、多发伤和术后患者；②既往存在痴呆或精神病史的患者；③伴有严重听力和语言障碍，不能有效沟通的患者；④ICU治疗期间并发脑血管意外或其他原因导致意识障碍的患者；⑤伴有血液病、慢性器官衰竭、恶性肿瘤等疾病终末期的患者；⑥退出研究、资料缺失的患者。于患者入住ICU 3 d 内采用ICU 意识状态评估法和Richmond 躁动—镇静评分进行谵妄评估［8］，根据是否并发谵妄，将患者分为谵妄组和非谵妄组。谵妄组48例，男33例、女15例，年龄（70.23±12.78）岁，BMI（25.73 ± 3.10）kg/m2，有吸烟史 16 例、饮酒史19 例，合并高血压21 例、糖尿病17 例、脑血管疾病20 例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）13 例，感染部位位于肺部 16 例、泌尿系统 19 例、腹腔 10 例、其他 3 例，SOFA 评分（10.33 ± 2.23）分，机械通气18 例，连续肾脏替代治疗（CRRT）13 例，28 d 死亡 13 例，血清CRP、TNF-α 及 IL-6 水 平 分 别 为 148.00（67.25，194.00）mg/L、2.15（1.62，2.63）mg/L、115.31（25.57，202.65）µg/L；非谵妄组89 例，男52 例、女37 例，年龄（66.73 ± 14.40）岁，BMI（25.91 ± 3.22）kg/m2，有吸烟史24 例、饮酒史27 例，合并高血压32例、糖尿病 24 例、脑血管疾病 21 例、COPD 18 例，感染部位位于肺部39 例、泌尿系统27 例、腹腔19 例、其他4 例，SOFA 评分（7.67 ± 1.93）分，机械通气20例，CRRT 17例，28 d死亡12例，血清CRP、TNF-α 及IL-6 水平分别为 65.00（36.00，162.50）mg/L、1.67（1.34，2.27）mg/L、38.63（17.81，80.16）µg/L。两组年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒比例、基础疾病分布、感染部位分布、CRRT 比例比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）；谵妄组合并脑血管疾病比例、SOFA 评分、机械通气比例、28 d 病死率以及血清CRP、TNF-α、IL-6 水平均高于非谵妄组（P＜0.05 或＜0.01）。本研究经海南医学院第二附属医院伦理委员会批准，受试者和家属自愿签署知情同意书。

1.2 血清PECAM-1 检测方法 采集患者入住ICU 24 h 内的静脉血，3 000 r/min 离心（离心半径8 cm）15 min，分离血清，-70 ℃冰箱保存。采用ELISA 法测定血清PECAM-1水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearson 相关分析探讨脓毒性休克患者血清PECAM-1 水平与临床指标的相关性；采用多因素Logistic 回归分析脓毒性休克患者并发谵妄的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价血清PECAM-1 对脓毒性休克患者并发谵妄的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 谵妄组与非谵妄组血清PECAM1 水平比较谵妄组血清 PECAM1 水平为 15.06（12.10，17.50）µg/L，非谵妄组为10.53（9.20，12.79）µg/L，谵妄组高于非谵妄组（P＜0.01）。

2.2 脓毒性休克患者血清PECAM1 水平与SOFA评分及血清CRP、TNF-α、IL-6 的相关性 脓毒性休克患者血清PECAM1 水平与SOFA 评分以及血清CRP、TNF-α、IL-6 均呈正相关（rs分别为 0.374、0.241、0.245、0.329，P均＜0.01）。

2.3 血清PECAM1 对脓毒性休克患者并发谵妄的影响 以是否发生谵妄为因变量，以血清PECAM-1、是否合并脑血管疾病、SOFA 评分、是否机械通气、28 d病死率以及血清CRP、TNF-α、IL-6为自变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，脑血管疾病、机械通气、SOFA 评分及血清PECAM-1水平升高是脓毒性休克患者并发谵妄的独立危险因素（P均＜0.05）。见表1。

表1 脓毒性休克患者并发谵妄影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.4 血清PECAM-1 对脓毒性休克患者并发谵妄的预测效能 ROC 曲线分析显示，血清PECAM-1预测脓毒性休克患者并发谵妄的曲线下面积为0.821（95%CI为 0.747～0.881），当 PECAM-1 截断值为14.06 µg/L 时约登指数最大（0.546），其敏感度为82.50%，特异度为72.13%。见图1。

图1 血清PECAM-1预测脓毒性休克患者并发谵妄的ROC曲线

3 讨论

谵妄是脓毒性休克患者在ICU 治疗期间常见的并发症之一，并导致不良预后。FENG 等［9］报道，脓毒性休克患者谵妄的发生率为39.22%，并且谵妄组28 d病死率明显增加。本研究中脓毒性休克患者谵妄的发生率为35.04%，与文献报道相近。因此，早期识别高危人群并积极干预对降低谵妄发病率及改善预后具有重要意义。然而目前对谵妄的准确识别较为困难，尚未发现理想的生物标志物［10-11］。

脓毒性休克患者发生谵妄的机制目前尚不清楚，炎症反应所致血管内皮细胞功能损伤被认为是重要机制之一。PECAM-1是一种高糖基化免疫球蛋白样膜受体，属于细胞黏附分子家族的成员之一，主要由白细胞、血小板和内皮细胞表达，在内皮细胞间连接处高度富集，并作为一种信号黏附分子在血管生物学中具有多种作用，包括血小板激活、血栓形成、血管生成、内皮细胞对剪切应力的反应、白细胞跨内皮迁移等，其在心血管疾病中的作用受到广泛的关注［12］。LUO 等［13］研究表明，PECAM-1 通过抑制炎症反应、防止巨噬细胞凋亡和控制血管内皮通透性等生物学效应参与脓毒症相关性弥散性血管内凝血的病理生理过程，循环中PECAM-1水平升高可作为预测弥散性血管内凝血发生的一种新的生物标志物。这些发现提示，炎症诱发的血管内皮损伤所导致的血管屏障完整性受到破坏是脓毒性休克微循环障碍的核心病理生理环节，PECAM-1 通过调节和维持血管内皮屏障的完整性等诸多方面在脓毒症相关多器官功能障碍综合征的发生发展中发挥重要作用。

本研究结果显示，脓毒性休克并发谵妄患者血清PECAM-1水平明显高于非谵妄组，提示脓毒性休克伴有谵妄患者存在更严重的血管内皮细胞功能紊乱，PECAM-1 表达水平与血管内皮损伤密切相关。此外，血清PECAM-1水平与SOFA评分、CRP、TNF-α、IL-6 升高趋势一致，呈显著正相关，提示血清PECAM-1 水平与脓毒性休克患者病情严重程度密切相关，且脓毒症炎症级联反应可能促进了PECAM-1的表达。研究表明，PECAM-1的胞外结构域介导细胞与细胞的相互作用，并形成内皮细胞的紧密屏障；但在炎症反应强烈刺激下，PECAM-1 的胞外结构域被切割并脱落到血浆中，从而中断了抑制性细胞信号，导致细胞失控活化，除促进白细胞与内皮细胞之间相互作用和白细胞跨内皮细胞迁移外，PECAM-1 还大量聚集在内皮细胞间连接处，维持和恢复内皮通透性屏障；故脓毒性休克患者病情越重，炎症反应越强烈，为了保证机体能够正常应对以上刺激的变化则需要激活更多PECAM-1 表达［13-14］。然而PECAM-1与炎症之间具体的相互作用关系仍不明确，需要进一步研究。

本研究通过多因素Logistic 回归分析发现，血清PECAM-1 是脓毒性休克患者发生谵妄的影响因素。MIETANI 等［6］研究显示，术前血清 PECAM-1 表达升高与术后患者谵妄发生密切相关，认为PECAM-1是血脑屏障损伤的特征性标志物。本研究在脓毒性休克患者中得出类似结果，即血清PECAM-1 水平越高，谵妄的发生风险越高。虽然脓毒性休克患者并发谵妄的病理生理学和病因学是复杂和多方面的，目前尚未完全阐明，但研究普遍认为炎症反应所致的血管内皮损伤导致血脑屏障功能障碍为谵妄发病的中心环节，细胞黏附分子在该过程中具有重要作用。其中PECAM-1 发挥维持和恢复血脑屏障功能的作用，血管内皮损伤越重，需要激活更多PECAM-1表达来抑制炎症反应和保证内皮细胞连接的完整性。因此，PECAM-1 可能成为诊断脓毒症相关性谵妄的潜在生物标志物，有助于进一步探讨PECAM-1在连接外周与中枢的中介机制中的作用。

本研究通过ROC 曲线分析发现，血清PECAM-1预测脓毒性休克患者并发谵妄的AUC 为0.821，当血清PECAM-1截断值为14.06µg/L，预测脓毒性休克患者并发谵妄的敏感度为82.50%、特异度为72.13%。这提示当脓毒性休克患者血清PECAM-1水平超过14.06 µg/L 时能有效筛选出可能发生谵妄的高危患者，有助于对患者进行不同级别的早期干预，减少谵妄发生，从而改善患者预后。

综上所述，血清PECAM-1 水平升高与脓毒性休克患者并发谵妄密切相关，为其独立危险因素，能有效预测谵妄的发生，具有较高的应用价值。由于本研究纳入的病例数有限，剔除了部分不符合研究标准患者造成病例选择有一定的偏差；此外，本研究未能持续观察血清PECAM-1 水平在后期的动态变化情况。因此，血清PECAM-1水平与脓毒性休克患者并发谵妄的关系仍需大规模临床研究进一步评价。