肝纤维化-4 指数评价心力衰竭预后价值的Meta 分析

聂流畅，李秀芩，李绍冰

心力衰竭是心血管疾病的终末阶段。由于心脏供血不足或循环淤血，心力衰竭患者常会出现肺、肾脏、肝脏等器官功能受损。心力衰竭引起的肝血流量减少或肝淤血会导致肝脏损伤，进而出现肝硬化[1]，而肝硬化也会增加心力衰竭患者再次住院的风险[2]。肝纤维化-4（Fibrosis-4）指数是一种通过临床和实验室参数（如年龄、氨基转移酶水平和血小板计数）评估肝纤维化的简单指标。近年来，Fibrosis-4指数不断被应用于心力衰竭领域。有临床研究表明，Fibrosis-4 指数升高与各种病因的心力衰竭患者的死亡及再入院有关，队列研究报告了Fibrosis-4指数预测心力衰竭患者不良结局的价值[3-4]。本研究通过对已发表的相关队列研究进行系统回顾及Meta 分析，总结Fibrosis-4 指数评估心力衰竭患者全因死亡和主要不良心血管事件的价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 图书馆、中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为自建库至 2021 年7 月，采用主题词+自由词的方法进行文献手动检索，并补充检索纳入文献的参考文献。英文检索词包括：Heart failure、Cardiac Failure、Fibrosis-4 index、FIB-4 等；中文检索词包括：心力衰竭、Fibrosis-4 指数、FIB-4 等。

文献纳入标准：（1）研究类型：队列研究；（2）研究对象：心力衰竭；（3）研究内容：根据Fibrosis-4 指数将患者分组，Fibrosis-4 指数=[年龄（岁）× 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）（U/L）]/[血小板计数结局指标：全因死亡及主要不良心血管事件（包括复发性心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、心血管死亡等）。

文献排除标准：（1）重复发表文献；（2）非中英文文献；（3）动物实验、综述、摘要及评论。

1.2 文献筛选及文献质量评估

由两名研究者按照文献纳入和排除标准进行文献筛选，提取资料并交叉核对，如出现分歧时协商解决或听取第三方意见解决。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、研究类型、研究地区、研究人群基本特征及样本量、随访时间、Fibrosis-4 指数测量时间和Fibrosis-4 指数分析模式、主要结局事件。由两名研究者独立使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入研究进行评价并交叉核对。

1.3 统计学方法

采用Revman 5.4 软件对纳入文献进行Meta 分析，Cochran's Q 检验评估纳入的队列研究之间的异质性以及估计I2统计量。如果I2＞ 50%，则认为存在显著异质性，使用随机效应模型来合成HR 数据；如果I2≤50%，使用固定效益模型来合成HR 数据。以Fibrosis-4 指数作为分类变量进行研究，提取HR（95%CI）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索134 篇文献，剔除重复文献后剩余57篇文献，排除综述、系统评价、评论、动物实验共16 篇，阅读摘要后排除研究内容不吻合文献24 篇，阅读全文后排除研究方法不吻合7 篇及结局不一致3 篇，最终选择7 项队列研究，共4 454 例患者进行Meta 分析。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 研究特点及质量评估

Meta 分析共纳入7 项队列研究，包括2 项回顾性研究和5 项前瞻性研究。纳入研究的NOS 质量评分为7～9 分，均属于高质量研究。各研究的基本特 征及质量评价结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征及NOS 评分

2.3 Fibrosis-4 指数与心力衰竭的关系（表2）

表2 Fibrosis-4 指数与心力衰竭关系的Meta 分析及亚组分析

纳入7 篇文献，经过异质性检验，I2=68%，且Q 检验的P=0.004，提示本研究选择的文献之间存在较强的异质性，故选择随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示，在调整混杂因素后，Fibrosis-4 指数高是心力衰竭患者全因死亡及主要不良心血管事件的危险因素（HR=1.23，95%CI：1.11～1.36，P＜0.001）。在每次排除1 项研究的敏感性分析中，结论不变。采用随机效应模型的亚组分析结果与整体分析结果基本一致。

3 讨论

心力衰竭主要是心脏结构或功能异常引起的心脏收缩或舒张功能受损，进而引起一系列病理生理变化，常导致外周循环淤血和脏器灌注不足，是各种心血管疾病的终末阶段。有研究表明，心力衰竭患者的疾病进展与肝脏僵硬程度的变化相关[12]，心力衰竭引起的动脉灌注减少和静脉被动充血通常会引起肝功能异常，肝血流量和动脉流量减少引起肝损伤，该机制被称为缺氧性肝病。在急性心力衰竭阶段，当心输出量对于肝细胞的代谢需求变得相对不足时，缺氧性肝病导致急性肝细胞坏死，进而出现肝脏纤维化和预后不良[13-14]。而肝淤血中心静脉压升高同样导致肝细胞萎缩和肝窦周水肿，肝窦中较高的静水压可使小叶中心肝细胞坏死，并且肝窦损伤与AST 的清除受损也有关。如果心力衰竭持续存在并恶化，小叶中心肝细胞坏死可扩展到外周区域，然后是结缔组织的沉积和扩散，组织将一条中央静脉桥接到另一条中央静脉，最终出现肝硬化[1,15]。

心原性肝病引起的肝淤血很容易进展成为肝纤维化，因此，早期应用肝纤维化评分系统对心力衰竭患者进行风险评估具有一定的意义[16]。目前，Fibrosis-4 指数被认为是肝病患者肝纤维化的简单生物标志物[17]，可显示肝脏僵硬程度和肝脏蓄积障碍情况，被广泛应用于评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝纤维化程度，同时NAFLD 是一种新型心血管危险因素，与心力衰竭的发病率和死亡率有关[18-19]。Fibrosis-4 指数可以通过年龄、血小板计数、AST 和ALT 计算得到，在临床工作中容易获得，有部分研究显示，Fibrosis-4 指数增高可以预测心力衰竭患者的不良预后[20-21]。据报道，升高的AST 是Fibrosis-4 指数的组成部分之一，是肝细胞坏死和肝纤维化的敏感标志物，AST 的表达来自各种器官，包括肝脏、心肌、骨骼肌和红细胞，且小叶中心区肝细胞的AST 水平高于ALT，这些机制支持急性心力衰竭患者氨基转移酶水平升高以AST为主的发现。同时，肝静脉压力升高引起的血流停滞还有利于血窦、肝小静脉和门静脉内的血栓形成，从而影响血小板计数，但血小板计数减少不仅是由于肝充血，还可能是充血引起的骨髓功能障碍，以及心力衰竭患者交感神经系统的激活[22]。但是也有研究表明，Fibrosis-4 指数仅与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者有关，对于射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者来说，主要不良心血管事件无显著差异[6]。

Meta 分析结果显示，Fibrosis-4 指数较高的心力衰竭患者全因死亡及心血管事件的发生风险明显高于Fibrosis-4 指数较低的患者，对年龄、疾病类型、研究类型进行亚组分析，结果与整体分析结果基本一致，年龄可能是异质性的主要来源。Fibrosis-4 指数计算公式包括了年龄，但目前没有证据表明其对心力衰竭预后的预测与年龄有关。该研究结果提示Fibrosis-4 指数评估的肝纤维化与心力衰竭患者的不良临床结局密切相关，可指导心力衰竭患者的预后评估。

本研究也有一些局限性：仅纳入7 篇文献，以回顾性队列研究为主且结果有异质性，可能与各项研究的Fibrosis-4 指数分类方式不一致有关，但是受纳入研究数量的限制，无法按此进行亚组分析。受纳入研究数量及质量影响，上述结论仍需要多中心、大样本、长时间、高质量的前瞻性研究予以证实。

综上所述，较高的Fibrosis-4 指数与心力衰竭患者因心力衰竭再入院或全因死亡的风险相关，虽然该指数相对较新，但其测量方式简单便捷，可反复计算动态监测结果，对不良结局有很好的预测性，独立于其他心力衰竭生物标志物或临床指标，可以应用于临床工作中。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突