黄芩清热除痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗活动期类风湿关节炎的平行对比研究*

徐昌萍 曹云祥 黄传兵

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节肿胀畸形，功能丧失为主要症状表现的以关节滑膜炎为主的自身免疫性疾病[1]，病变部位主要集中在远端指间关节、腕掌侧，甚至累及双肘关节、双踝关节、双膝关节等。在治疗部分，目前西医对此病活动期的治疗推荐的药物仍以非甾类消炎止痛药、DMARDs、糖皮质激素、手术治疗等为主，不良作用较多，许多患者不能耐受。而联合以中医理论为指导思想的中医药疗法已被证实有效[1]，通过辨证论治，其方法灵活、疗效明显、不良作用小，容易被患者接受。

在长期临床实践中已观察到，类风湿关节炎(RA)患者口服黄芩清热除痹胶囊联合甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服治疗活动期类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)，能够在减患者痛苦的基础上有效地缓解炎症，生理指标能够得到有效控制，改善患者生活水平，有一定的疗效[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用2020年1月1日起为期3个月内在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科进行医治的RA患者，共60例，将其按照统计学方法分成2组，治疗组和对照组各30例。治疗组男女比达到1∶4，年龄：25～65岁，平均(45.80±11.45)岁；对照组男女比为1∶3；年龄25 ～65岁，平均(45.87±12.64)岁。2组在上述一般资料上进行对比差异无统计学意义，可比。全部受试者关节炎活动期发作，需要签订相关的同意书，本次研究得到院内的伦理委员会审查通过。

1.2 诊断标准RA使用2010年《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[4]进行评价。

1.3 纳入与排除标准纳入:年龄25～65岁;满足以上西医诊治标准;中医辨证为尪痹(湿热痹阻证)。排除标准:对试验药物成分过敏者;晚期关节重度僵硬、畸形、丧失劳动力者和或其他系统疾病患者;严重肝肾功能损害、妊娠哺乳期女性;不遵医嘱或依从性不良及无法判断疗效者。

1.4 治疗方法对照组:使用甲氨蝶呤剂量为10 mg，1次/周(上海上药信谊药厂有限公司；国药准字H31020644)口服使用。

治疗组:在对照组基础上使用黄芩清热除痹胶囊(黄芩、薏苡仁、桃仁、威灵仙、栀子、糊精。院内制剂，生产专利号:ZL201110095718.X)口服，每次3粒，3 次/d，疗程均为8周。

1.5 指标检测使用全自动仪器法检测红细胞沉降率(ESR)，生化仪器检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)，类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)。本次试验的全部信息和指标全部由安徽省中医院检验中心进行采集。

1.6 观察指标①评价标准(依照 2002 年《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]有关内容),依照患者中医体征测评条件、临床症状、尼莫地平法进行相应的计算，当证候积分≥95%可以评价为痊愈;证候积分≥70%可以将其评价为显效;证候积分≥30%可以评价为有效;证候积分均不满足上述条件时评价为无效。②中医主症评分:中医症状量化分级并对患者逐个进行调研，请参照《22个专业95个病种中医诊疗方案》[6]。关节疼痛通常分级标准为 5 个级别：0分(没有痛感);1～3分(轻度，但能够进行日常活动);4～6分(中度疼痛，影响工作，但生活仍能自理);7～9 分(严重痛感，不能自理);10分(疼痛十分严重，不能容忍)。关节肿胀将其分成4个级别:0分(关节没有出现肿胀或消失);1分(出现肿胀且皮色发红);2分(关节出现了显著肿胀，皮肤色泽发红);3分(关节发生严重的肿胀，皮肤色泽发红)。活动受限程度可分为四个等级:0分(活动不受限);1分(活动轻微受限);2分(活动显著受限);3分(严重受限)。③患者在诊治前后1周关节分数，使用视觉模拟评分法(VAS)对其进行评价，从无痛到最痛将其分成0～10分，让患者按照自己的感受级别进行划分。④关节肿胀状态:无肿胀记录为0分;关节轻度肿胀、没有达到骨突部将其记录为2分;中度肿胀并出现了与骨突部齐平症状记录为4分;高度肿胀或肿胀超过骨突部位将其记录为 6 分。

1.7 不良事件记录对出现的不良事件进行细致记录，如出现时间、具体情况、持续时间以及严重状态等。

2 结果

2.1 临床疗效治疗组总有效率93.33%大于对照组70.00%，差异有统计学意义。见表1。

2.2 临床症状评分2组患者治疗前相关指标差异均无统计学意义，可进行后续比较。和诊治前对比，2组患者 VAS 评分、关节肿胀、中医证候积分存在差异性;与对照组相比，治疗组在诊治后除中医证候积分其余指标差异均存在统计学意义。见表2。

表2 2组活动期类风湿关节炎患者临床症状评分比较 (分，

2.3 实验室指标2组治疗后RF、ESR、hs-CRP均明显降低，差异有统计学意义;与对照组相比，治疗组治疗后RF、ESR、hs-CRP均明显降低，差异有统计学意义。见表3。

表3 2组活动期类风湿关节炎患者实验室指标比较 (例，

2.4 治疗期安全性观察治疗组未发生严重治疗不良作用，对照组患者中2例发生轻度治疗不良作用，其临床表现为恶心、胃脘不适等，以及肝功能谷丙转氨酶升高1例，经制酸护胃护肝等对症治疗后恢复正常，无因不良反应而退出本次临床观察的受试者。

3 讨论

RA的治疗上，主要以控制疾病的炎症活动，以达到缓解病情或降低水平活动为目标，RA的药物治疗主要包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、缓解病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素等[7]。NSAIDs是RA治疗中常用的药物、此类药物能缓解疼痛，但不能控制疾病活动进展，因此，同时应加用DMARDs药物，但是RA病情缠绵难愈，并发症多，所以，中医药的介入为患者健康保驾护航提供了新途径。

中医学将RA归为“痹证”范畴，又名“尪痹”[8]。从病程上讲，它可分为慢性与活动期，活动期多数热痹，常兼湿邪、邪毒、燥邪等杂合致病，慢性多与风寒湿三气相关，关节疼痛、屈伸不利、关节浮肿、常无灼热感、伴气血闭阻不通之证。从中医治疗上看，对于疼痛无非是不荣则痛、不通则痛。针对气血生化不足、髓海空虚、正气不足以抗邪者，可选用补益气血、填精益髓之品。针对肢体经络痹阻不通、诸邪留滞经络，可考虑藤类、虫类药物，取其曲直生长，通达四方，攻伐走窜之性。再根据寒热邪实之别佐以辅助。

临床验案中，RA活动期多属湿热证，黄芩清热除痹胶囊是安徽中医药大学第一附属医院刘健教授创制而成，属于院内制剂，药物组成为黄芩、栀子、威灵仙、薏苡仁、桃仁，辅料为糊精[9，10]。方中黄芩清热燥湿、解毒凉血；栀子清三焦热毒；威灵仙祛风除湿，通达经络；薏苡仁利水渗湿、兼能清热；桃仁活血化瘀、消肿止痛，诸药合用，共奏清热除湿止痹之效，对湿热证类痹证有独特疗效。

现代药理学研究表明，黄芩具有抗菌、抗病毒等临床功效，其抑制作用包含：①稳定肥大细胞膜，降低炎性介质出现；②减少花生四烯酸生成，从而控制炎性介质[11-13]。栀子可抗炎，抗肿瘤，抗抑郁，有效缓解肝细胞变性与坏死的情况发生[14-16]。威灵仙富含皂苷类、黄酮类、木脂素类等化合物，具有免疫抗炎及镇痛作用[17-19]。薏苡仁含有薏苡仁酯等41种以上化学成分，能抑制肿瘤细胞分裂，调节机体免疫系统功能[20-23]。桃仁含有脂类、糖类、蛋白质、苦杏仁酶、尿囊素酶、乳糖酶等，不同化学成分对各系统有抗菌抗炎、抗过敏、抗肿瘤、延缓衰老等作用[24-27]。

在本研究中，CCP在2组的比较中P>0.05，差异无统计学意义，引起本结果的原因可能是由于样本量过小，其次是研究设计方法不完善所致。

研究中显示，虽然2组关节疼痛评分、肿胀评分均改善(P<0.05)，但对照组的指标改善不及治疗组(P<0.05)；在改善疾病活动性指标方面，与对照组比较，治疗组患者ESR、HS-CRP、RF均改善(P<0.01，P<0.05)。

综上，黄芩清热除痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗能明显改善活动期RA患者关节疼痛、肿胀情况，降低各项疾病活动指标，且黄芩清热除痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗优于单独使用甲氨蝶呤治疗。