玩偶疗法对阿尔茨海默病患者临床结局影响的Meta分析

梁艳春 蔡继红

(首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科，北京 100070)

阿尔茨海默病(alzheimer's disease,AD)是以进展性认知损害为核心临床表现的神经系统变性病。据流行病学调查显示，我国 65 岁及以上人群中AD 发病率为 3.21%[1]，AD 患病人数在2030 年将达到2 075万[2]，为老年人群痴呆和失能的首要病因，并给家庭、社会造成巨大负担[3]。目前，国内外主要的AD诊疗指南或专家共识均推荐采用非药物治疗与药物治疗相结合的综合干预措施。研究[4-6]认为，运动干预、认知干预、作业治疗、音乐疗法及怀旧疗法等均能够有效提高AD患者的认知能力和生活质量，改善其疾病预后。玩偶疗法(doll therapy)是近年来一种新兴的以人为本的非药物疗法，主要基于依恋理论[7]发展而来，AD患者与玩偶接触形式多种多样，包括交谈、拥抱、喂养玩偶、给玩偶穿衣等[8]。移情玩偶和解剖结构正确的玩偶是最常见的2种玩偶类型。有研究[9-10]证明，玩偶疗法可有效改善AD患者的精神、行为症状，提高认知功能和生活质量，增加幸福感和愉悦感，对具有激越、暴躁行为的患者尤其适用。玩偶疗法目前在国外应用较为广泛，但对干预时间、干预频率、干预效果等尚无统一定论，缺乏玩偶疗法对于AD患者临床结局影响的系统阐述，特别是部分研究者认为玩偶疗法存在一定的伦理问题，可能有损患者的尊严与人格[11]。因此，本研究旨在通过系统的文献检索，明确玩偶疗法对AD患者认知功能、激越行为及生活质量的干预效果，为改善AD患者临床结局提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型：玩偶疗法对AD患者影响的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。(2)研究对象：符合美国精神疾病诊断和统计手册(the fourth edition of diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)或世界卫生组织的国际疾病分类第10版(the ten edition of international classification of diseases,ICD-10)中AD诊断标准；1年内行头颅核磁检查显示海马区萎缩或内嗅区皮质萎缩，与AD诊断相符；符合临床痴呆量表(clinical dementia rating，CDR)评分或简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)明确诊断为AD的患者[12]。

1.1.2排除标准 (1)玩偶疗法联合其他干预措施。(2)研究设计不合理，无法获取全文或缺失结局指标。(3)会议摘要及综述类文献。(4)非中、英文文献等。

1.2方法

1.2.1干预措施 干预组进行玩偶疗法干预，对照组采用常规治疗与护理。

1.2.2文献检索策略 系统检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库(SinoMed)等国内外数据库中公开发表的有关玩偶疗法对AD患者干预效果的文献。中文检索词为玩偶疗法AND(阿尔茨海默病OR老年痴呆OR老年性痴呆OR痴呆症)。英文检索词为(dementia OR ‘Alzheimer* disease’ OR ‘Alzheimer Syndrome’ OR ‘AD’ OR ‘Alzheimer Dementia’ OR ‘Senile Dementia’ OR amentia*)AND(doll OR ‘doll therapy’ OR ‘empathy doll’)。检索策略采用Mesh主题词和自由词结合的方式，检索策略经反复预检索后确定，辅以手工检索，并追溯已发表的系统评价及纳入文献的参考文献，检索策略根据不同数据库的规则进行调整。检索时限为建库至2021年1月。

1.2.3文献筛选与资料提取 由2名经过循证课程培训的研究人员独立进行文献筛选和资料提取，如有分歧与第3名研究员进行讨论。首先通过文献管理软件NoteExpress去除重复文献，阅读题目和摘要进行初筛，排除不符合纳入标准的文献，之后对可能合格的文献进行逐篇全文阅读，根据纳入排除标准确定可纳入研究的文献。对于可获取全文但提供信息不全面的文献尽量与原作者进行联系。2名研究人员采用统一的资料提取表进行数据提取并交叉核对，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、样本量、年龄、干预方法、干预时间及结局指标等。

1.2.4文献质量评价 由2名研究人员采用Cochrane干预研究系统评价手册5.1.0版推荐的偏倚风险评估工具[15]对纳入文献进行方法学质量评价。内容包括：(1)随机序列的产生。(2)分配隐藏。(3)对研究者和受试者实施盲法。(4)对研究结果测量者实施盲法。(5)结果数据完整性。(6)选择性报告结果。(7)其他偏倚。每位评价者按照“低偏倚风险”“高偏倚风险”“不清楚”的标准对每个条目进行判断，并进行交叉核对。评价结果不一致时，请第3名研究者仲裁。完全满足上述标准的文献质量等级为A级，发生各种偏倚的可能性较小；部分满足上述标准者质量等级为B级，发生偏倚可能性中度；全不满足标准者为C级文献，发生偏倚可能性高。本研究排除质量等级为C级的文献。

1.3结局指标 包括认知功能、激越行为及生活质量。认知功能采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)测量，MMSE包括时间定向力、地点定向力、复述能力、辨认能力、记忆能力、计算能力、理解能力、表述能力及模仿能力9个维度30个条目，评分为0～30分，得分越高表示认知能力越好；激越行为采用科恩-曼斯菲尔德激越情绪行为量表(cohen-mansfield agitation inventory，CMAI)[13]量表进行测评，中文版 CMAI 包括3个因子：躯体性攻击行为(13个条目)、躯体性非攻击行为(14个条目)及言语性激越行为(9个条目)，总分36～252分，得分越高表示激越行为越严重；生活质量采用阿尔茨海默病相关生活质量量表(quality of life-alzheimer′s disease，QOL-AD)[14]进行测评，中文版QOL-AD包括躯体健康及行为顺应性、精神心理状态、生活环境及社会关系、生活满意度等4个维度13个项目，总分13～52分，得分越高代表生活质量越高。

1.4统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。连续性变量资料采用均方差(mean difference,MD)或标准化均方差(standardized mean difference,SMD)为效应分析统计量，各效应量均提供95%置信区间(95%CI)。采用χ2和I2值分析判断研究结果间的异质性：若P≥0.1，I2<50%，提示各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型分析；若P<0.1，I2≥50%，说明各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行分析。临床和方法学异质性根据具体情况进行亚组分析、敏感性分析或进行定性描述，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献筛选结果 初步共检索得到文献293篇，采用NoteExpress软件去除重复文献86篇，阅读题目和摘要后排除不符合文献151篇，初步筛选获得可能符合纳入标准的文献56篇。阅读全文复筛后，排除不合格文献50篇(包括综述/系统综述20篇，非RCT文献12篇，会议摘要6篇，无全文文献7篇，结局指标数据不符合5篇)，最终纳入6篇RCT，其中中文4篇[16-19]，英文2篇[20-21]。文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 共纳入6篇文献，其中4篇地区为中国，其余土耳其及澳大利亚各1篇。共纳入609例研究对象，其中干预组305例，对照组304例。干预时间为3周～2月，干预频率为30 min/次或3 h/次，1～14次/周。纳入文献的基本资料，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3纳入研究的方法学质量评价 根据Cochrane质量偏倚风险评估工具，纳入的6篇RCT中，方法学质量均为B级。由于本干预措施的特殊性，玩偶疗法研究者及受试者的双盲设计较为困难，但结局测评者盲法尚可控制，因此本研究纳入的文献方法学质量中等，有一定参考价值，见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1认知功能 4项研究[16,18-20]报告了玩偶疗法对AD患者认知功能的影响，共纳入481例患者。异质性检验显示各研究间异质性较大(P<0.01，I2=96%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：干预组患者MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=1.83,95%CI(0.31，3.35)，P=0.02]，说明干预组AD患者的认知功能优于对照组，见图2。

图2 玩偶疗法对AD患者认知功能影响的Meta分析

2.4.2激越行为 4项RCT[17-18,20-21]报告了玩偶疗法对AD患者激越行为的影响，共纳入237例患者。异质性检验结果显示各研究间异质性较小(P=0.20，I2=36%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：干预组患者CMAI得分比对照组降低0.66分[MD=-0.66,95%CI(-0.92，-0.39)，P<0.01]，说明干预组AD患者的激越行为轻于对照组，见图3。

图3 玩偶疗法对AD患者激越行为影响的Meta分析

2.4.3生活质量 4项研究[16-19]报告了玩偶疗法对AD患者生活质量的影响，共纳入547例患者。异质性检验显示各研究间异质性较大(P<0.01，I2=89%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：干预组患者QOL-AD得分高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.24,95%CI(2.68，5.81)，P<0.01]，说明干预组AD患者的生活质量优于对照组，见图4。

图4 玩偶疗法对AD患者生活质量影响的Meta分析

2.5敏感性分析 本研究中玩偶疗法对AD患者认知功能及生活质量影响的异质性较明显，为检验异质性来源及合并结果可靠性，将相应结局指标的研究逐个剔除后进行新的Meta分析，结果显示新的合并效应量结果未见明显变化，说明本研究Meta结果基本稳定。

3 讨论

3.1纳入研究的方法学质量评价 本研究经过筛选共纳入了6篇RCT，文献质量均为B级，涉及609例患者。纳入的研究均完整报告实验数据,并报告了脱落及失访样本，因此结果数据完整性和选择性报告这 2 项的偏倚风险均较低；李文英等[16]、谭娟等[17]研究未报告是否使用随机序列及随机序列的产生方法外，其余研究均报告了随机序列产生方法；2项研究[19-20]说明了分配隐藏方法；由于干预措施的特殊性，无法对研究对象及干预者实施盲法，仅Moyle等[21]研究报告了对研究结果测评者实施盲法，因此判定为低偏倚风险，其余研究均未进行说明；6项研究干预组及对照组的基线资料均具有可比性，因此本研究纳入文献的Meta分析结果具有一定的可靠性。

3.2玩偶疗法对AD患者认知功能的影响分析 AD是发生在老年期及老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变[5]。AD是痴呆最常见的病因，占全部痴呆的50%～75%[22]。研究[23-24]认为，对AD患者进行早期规范的康复，可改变行为水平与功能水平的可塑性，促进神经元的有效修复，避免神经系统过分退化，从而减轻认知功能障碍，延缓病情进展，改善患者生活质量。依恋理论是解释玩偶疗法的核心原则，玩偶用于治疗的形式包括说话、握手、拥抱、喂食、打扮等。儿童在不熟悉的环境中，或在焦虑、恐惧时会将玩偶等软质玩具作为其安慰或过渡对象，因此研究者认为可以将玩偶作为AD患者的“过渡对象”[25-26]。本研究中Meta分析结果显示：玩偶疗法可改善AD患者的认知功能，与Pezzati 等[27]的研究结果一致。研究[28]发现，AD患者在临床前期会出现注意力与执行功能的变化，而语言能力和记忆功能也会有显著下降。玩偶疗法干预下，患者更乐于花费时间照料玩偶，注意力明显增强。通过触摸玩偶增强刺激，促进患者对玩偶的活动参与以及与周围环境的交互作用，能够帮助患者找回过去的残存记忆，从而改善认知功能，尤其是语言交流能力、记忆能力与活动能力，帮助AD患者找到生命的意义[19]。

3.3玩偶疗法对AD患者激越行为的影响分析 随着AD患者认知功能的进行性下降，患者会出现不同程度的睡眠障碍、焦虑、幻觉、妄想、激越和攻击等精神行为症状，其中激越行为是AD患者最常见、最具挑战性的异常行为之一，给患者带来巨大痛苦的同时，也会给照护者及护理工作造成极大的负担与安全隐患[29]。本研究结果显示：玩偶疗法组AD患者CMAI量表评分降低0.66分，提示玩偶疗法可改善患者的激越行为症状。研究[17]发现，移情玩偶通过增强AD患者的心理依恋感，使患者感到安全，从而减少了挑战行为。本研究结果与Balzotti等[30]报道一致，移情玩偶疗法可明显减少AD患者攻击、强迫、暴躁、激越等行为症状，对患者的远期康复亦有促进作用。Green L等[31]研究发现，进行玩偶疗法干预的患者使用氟哌啶醇平均剂量会降低，随之患者扔东西或打斗的激越行为也会有所减少。

3.4玩偶疗法对AD患者生活质量的影响分析 Meta分析结果显示，玩偶疗法可以改善AD患者的生活质量，与Shin JH等[32]研究结果一致。玩偶具有可爱、小巧、柔软等优点，AD患者将其作为心理依恋对象，利用玩偶寄托自己的情感，能够促进情绪放松，获得心灵的平静和积极的情感体验[19]。赵妍等[10]研究认为，玩偶疗法能够有效改善AD患者的负性情绪，增加生活幸福感和愉悦感，实施玩偶疗法的患者更喜欢微笑和表达，可以与玩偶建立愉悦的关系，感到依恋和幸福，同时焦虑程度有所减轻，睡眠质量有所改善，还能促进及改善患者饮食摄入与用餐体验，提升自我照护能力与生活质量。

3.5本研究的局限性及启示 (1)本研究纳入文献数量较少且缺乏高质量文献，部分研究未实施盲法、分配隐藏等，文献的方法学质量有待提高，合并结果的可靠性可能受到影响。(2)研究对象的痴呆严重程度不一致，2篇[18,21]文献未具体阐述痴呆严重程度，1篇文献[17]研究对象为中度痴呆患者，3项[16,19-20]研究为中重度痴呆患者。(3)玩偶疗法尚缺乏统一的标准与流程，采用的干预方式、干预频率、评估节点等存在差异，可能是导致临床异质性的原因。(4)由于语言限制，本研究只纳入了中英文已发表文献，可能存在一定的语言偏倚。

4 小结

本研究提示，玩偶疗法作为AD患者新兴的一种非药物疗法，与以人为本的护理精神相一致，可有效改善患者的认知功能、激越行为及生活质量，适用于AD患者的照护与管理中。未来应着眼于开展更多高质量、多中心、大样本，可根据患者不同痴呆程度进行临床研究以验证玩偶疗法的干预效果，并进一步规范玩偶疗法的干预细节及评估节点等，从而为AD患者临床结局的改善与预后提供更可靠的实践依据。