轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后发生早期神经功能恶化危险因素分析

陈明瑞，陈会生

北部战区总医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016

目前，静脉溶栓和机械取栓是治疗急性缺血性卒中较有效的方法，但仍有约10% 的患者在静脉溶栓治疗后发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），与患者预后不良直接相关［1］。目前，尽管针对轻型卒中患者是否采用静脉溶栓治疗的证据不充足［2-3］，但在临床实践中仍有很多轻型卒中患者接受静脉溶栓治疗。约有30% 的轻型卒中患者在90 d 无法达到良好预后，可能与其发生END 相关［4-5］。虽然溶栓后的END 已被广泛研究，但针对轻型卒中人群的相关研究较少。鉴于轻型卒中的高发病率和静脉溶栓治疗获益的不确定性，本研究旨在探究导致急性轻型缺血性卒中患者溶栓后发生END 的可能危险因素及预测患者90 d 不良预后的因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2014 年1 月至2016 年7 月于发病4.5 h 内接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg；Boehringer Ingelheim）治疗的219 例轻型缺血性卒中［入院时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≤5 分］患者为研究对象，根据患者溶栓后发生END 的情况分为非END 组（n=24）与END 组（n=195）。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）CT 或MRI 影像证实的急性缺血性脑卒中；（3）发病4.5 h 内接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂治疗；（4）本次发病前改良Rankin 量表≤1 分。排除标准：（1）有颅内出血病史者（蛛网膜下腔出血、颅内出血和脑梗死出血性转化）；（2）头部外伤或3 个月内发生过急性缺血性卒中者；（3）已知颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤者；（4）3 个月内行颅内或脊髓手术者；（5）既往21 d 内胃肠道或泌尿道出血者；（6）低血糖（随机血糖＜2.7 mmol/L 或＜50 mg/dl）；（7）48 h 内使用肝素或口服抗凝治疗者；（8）使用华法林国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原时间＞15 s 者；（9）有严重全身性疾病，预期寿命＜3 个月者；（10）1 个月内行重大手术治疗者；（11）未控制的高血压［收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥100 mmHg］；（12）血小板减少（血小板计数＜10×109个/L）；（13）行血管内治疗者；（14）溶栓后24 h 内缺少第二次NIHSS 评分者。本研究获得医院伦理委员会批准，患者或亲属签署知情同意书。

1.2 观察指标 收集患者年龄、性别、溶栓前收缩压（systolic pressure，SBP）、溶栓前舒张压（diastolic pressure，DBP）、吸烟史、糖尿病、高血压、卒中史、心房颤动（atrial fibrillation，AF）、冠心病、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、急性卒中治疗Org10172 试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等临床资料。主要结局是发生END，其定义为静脉溶栓后24 h 内任何时间NIHSS 评分较基线NIHSS 增加≥2 分［6］。次要结局为90 d 不良预后（90 d改良Rankin 量表评分为2～6 分）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验或方差分析；计数资料以例（百分率），比较采用χ2或Fisher 精确检验。将单因素分析中P＜0.1 的变量纳入Logistic 回归分析进行多因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 轻型缺血性卒中患者发生END 影响因素单因素分析 轻型缺血性卒中患者中，END 组患者溶栓前SBP、大动脉粥样硬化型患者比例、90 d 不良预后患者比例明显高于非END 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 轻型缺血性卒中患者发生END 影响因素单因素分析/例（百分率/%）

2.2 多因素Logistic 回归分析 多因素Logistic 回归分析结果显示，溶栓前SBP 是轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后发生END 的独立危险因素（OR=1.025，95% 可信区间为1.003～1.048，P=0.028）。

2.3 轻型缺血性卒中溶栓后90 d 预后不良影响因素分析 为确定基线变量与轻型缺血性卒中溶栓后90 d 预后不良的关系，采用Logistic 回归进行单变量和多变量分析。结果显示，冠心病、发生END 是轻型缺血性卒中静脉溶栓后90 d 预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 轻型卒中溶栓后90 d 预后不良影响因素分析

3 讨论

目前，针对溶栓后的END 并没有明确的定义。有研究将END 定义为患者溶栓治疗后48～72 h 的NIHSS 评分较发病时NIHSS 评分增加≥4 分［7-8］；而Siegler 等［9］研究将END定义为NHISS评分在患者症状出现后48 h内增加≥2分，且能更准确的预测院内病死率。本研究将END 定义为溶栓后24 h 内NHISS 评分增加≥2 分，与 Kim 等［6］研究的定义相似。

既往研究表明，END 与不良预后直接相关，静脉溶栓后END 的发生率约为10%［1］。相关研究报道，END 的发生与NHISS 评分有关，基线NIHSS 评分越高，越容易导致END发生［10］。由此推断，轻型卒中患者静脉溶栓后END 的发生率应低于中重型卒中患者。但本研究结果中，轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后END 的发生率为11.0%（24/219），并未低于上述研究结果。分析其原因，可能为本研究为回顾性小样本研究，且存在不可控偏倚，以及本研究中END的定义较为宽泛。

根据现行指南，在静脉溶栓后的24 h 内不能给予卒中患者抗栓治疗［11］。由于轻型卒中溶栓获益的不确定性归于END 的高发生率，针对轻型卒中患者的溶栓治疗具有挑战性。Khatri 等［12］研究报道，溶栓治疗并未对NIHSS 评分0～5 分的非致残、轻型卒中患者带来显著获益，同时，增加症状性颅内出血风险。CHANCE 和POINT 研究证实，对短暂性脑缺血发作和轻型卒中（NIHSS 评分≤3 分）患者使用双联抗血小板治疗可有效改善患者预后并降低复发风险［13-14］。因此，笔者认为强化抗栓治疗可能比静脉溶栓治疗更适合急性轻型缺血性卒中患者，目前，我中心正在进行的一项临床试验正试图阐明这一观点（NCT03661411）［15］。

与END 相关的危险因素包括高血糖、AF 病史、入院时NIHSS 评分、颅内出血转化和超重等［8，16-19］。但本研究结果表明，溶栓前SBP 是轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后发生END的独立危险因素（OR=1.025，95%可信区间为1.003～1.048，P=0.028）。既往研究报道，静脉溶栓治疗后24 h 内高基线血压以及较大的血压变异度与预后不良有关［20］。

本研究存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究。其次，本研究为单中心试验，样本量相对较小，可能会产生一定偏倚。第三，因本研究对END 的定义，未对48、72 h 的NIHSS 评分进行评估，可能会遗漏掉部分END 患者，影响END 发生率的计算。

综上所述，轻型缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后END发生率并不低，且溶栓前SBP 是轻型卒中患者静脉溶栓后发生END 的独立危险因素。