附子炮制沿革及其炮制品的现代研究进展

杨居东，樊锐锋，张 欣，孙慧峰

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江省农业技术推广站，黑龙江 哈尔滨 150036）

附子是毛茛科植物乌头Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，其味辛、甘，性大热，有毒。附子主要归心、肾、脾经，功善回阳救逆，补火助阳，散寒止痛。中医临床中附子常用于治疗亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻等症[1]。因附子为侧根（子根）入药，其形状如芋头，子附母生，故名附子[2]。附子最早见于《神农本草经》，列为下品[3]。《汤液本草》中载：“附子入手少阳三焦、命门之剂，浮中沉，无所不至，味辛太热，为阳中之阳，故行而不止，非若干姜止而不行也”[4]，又因其火性迅发，无所不到，故又称其为“回阳救逆第一品药”。附子多用于治疗寒症、重症。《伤寒论》作为中医学发展过程中的一部具有里程碑意义的著作，全书载方113首，其中40多首含有附子，由此可见附子在治疗疾病的过程中所发挥的重要作用。但因附子炮制过程中的不当操作以及当今部分医生对附子之毒的畏惧等因素严重地降低了附子的临床疗效。笔者通过对附子炮制沿革进行归纳总结，比较不同炮制方法所引起的化学成分、药理作用及临床应用的变化，以期对附子进行更加深入和全面的研究，以期为附子炮制的质量控制和使用提供新思路，同时也为中医临床更加安全、有效、合理地使用附子治疗疾病提供相关的理论支撑。

1 附子炮制

1.1 附子炮制沿革《金匮玉函经》中记载“……以蜜二升煎取一升……熬去皮，不口父咀，水煮去滓，内蜜再煎。”[5]这是对于附子炮制及过程当中所需要的辅料及辅料用量的最早记载。此后历代医家对于附子的炮制工艺进行了不断地创新。（见表1）

表1 附子的炮制沿革

南齐时期的《刘涓子鬼遗方》[6]便提出了“炮裂”，首次明确了附子在炮制过程中应达到的程度。此方法不但能减轻附子毒性，而且有利于有效成分溶出。之后雷敩[7]在单纯的“炮”的基础之上，又提出了“炮后再焙”的炮制方法，并具体地记载了附子炮制的过程；其著作《雷公炮炙论》也记载了用辅料（黑豆汁）炮制附子的方法，降低附子的毒性，但因步骤繁琐或炮制时间较长等原因已很少使用。现今附子临床使用时须切成薄片，内服须经过炮制。附子“炮”后主要治疗风寒湿痹，煨后则可以通经络，而经过甘草、黄连炮制后具有除五脏厥逆、去四肢沉寒之功。可见其临床运用与其炮制工艺息息相关。

1.2 现代炮制

1.2.1 现代炮制方法 近些年对附子炮制的研究在原来净制、切制的基础之上保留了加辅料炮制的简单工艺。2020年版《中华人民共和国药典》中所收录的附子炮制品包括黑顺片、白附片、淡附片、盐附子和炮附片。此外，《江西省中药炮制规范》收载了江西建昌帮以糠灰、生姜片、稻草及干糠壳共同煨制附子的独特炮制方法。关于附子现代炮制收载的信息见表2。

表2 《中华人民共和国药典》及各地方炮制规范收载信息表

1.2.2 现代炮制工艺研究概况 随着近年来中医药逐渐走向世界，越来越多的学者运用新兴技术与传统方法结合对附子的炮制进行更为深入的研究，以期不断改进附子炮制工艺，提高药材质量。方莉等[49]以双酯型生物碱含量、总生物碱含量及外观质量为综合评价指标，采用正交试验法对高压蒸制时间、压力及软化方式3个因素对附子炮制工艺进行优化，试验确定在0.10 MPa的高压需进行蒸制150 min，在120℃高温需烘制12 h，微波P80的火力条件下则需炮制25 min。唐小龙等[50]通过对比在炮制过程中生物碱含量变化，对高温烘制和高压蒸制工艺进行优化，结果显示：高温烘制（200℃）30 min，湿热高压蒸制（120℃）90 min，附子均达到最佳炮制状态。此外，有学者通过测定生附子与黑顺片在煎煮过程中的两种类型的生物碱成分的含量研究其动态变化规律，结果表明生附片煎煮2～4 h后，其总生物碱类的成分含量明显高于黑顺片，且双酯型生物碱含量低[51]。由此可见，临床治疗过程中附子使用时需长时间的煎煮，从而确保临床安全。QIU Z D等[52]运用EESI-MS构建了一套完整的对中药蒸煮进行实时分析的系统。该系统通过对附子中9种关键生物碱进行实时的测定，掌握附子蒸煮过程中成分含量变化，确保附子在炮制过程中毒性降到最低，为临床药物的安全使用提供了保障。贺亚男等[53]从附子的切片厚度、含水量、微波功率和炮制时间4个因素进行研究，以炮制后的附子形态及7种生物碱含量为指标，探究了附子在各因素的最佳水平，结果显示：附子切片厚度应选择3 mm，含水率为60%～80%，在微波功率为350 W时，双酯型乌头碱水解趋于稳定需要3 min左右；而选择550 W的功率时，其稳定时间约为2 min。LIU Y等[54]运用解吸电喷雾电离质谱（DESI-MSI）与代谢组学相结合对附子蒸制过程中酯类生物碱变化进行可视化监测，在探索代谢标志物的同时实现了实时监测蒸制过程中附子毒效成分变化，确保炮制品的质量。

2 炮制成分变化及临床应用

历代医家认为附子其性大热有“回阳救逆”之功，现代研究发现，附子含双酯型生物碱类化合物，在大剂量使用时会诱发心律失常，是其主要的有毒成分。经炮制双酯型生物碱不断水解生成单酯型生物碱，可在降低毒性的同时发挥治疗作用。此外，附子中含有附子多糖、碱基类化合物、有机酸等其他成分。

2.1 不同炮制品成分差异 吕永磊等[55]研究发现在附子的3种炮制品中（胆附子、白附片、黑顺片）总生物碱含量依次为：胆附子＞白附片＞黑顺片。胆附子中检测到3种双酯型生物碱，而其他炮制品均未检测到，且白附片与黑顺片的单酯型生物碱含量是胆附子的5～8倍。由此可见，胆巴溶液浸泡附子会使其有效成分流失，不能够完全地做到“增效减毒”的目的。蓝鲜艳等[56]研究中也发现了在附子不同炮制品（黑顺片、淡附片、白附片、炮附片）中单酯型生物碱含量依次为：黑顺片＞淡附片＞白附片＞炮附片；而双酯型生物碱含量则是：炮附片＞白附片＞淡附片＞黑顺片[56]。黑顺片与白附片炮制过程中所用辅料完全相同，但成分含量存在差异，分析可能与黑顺片后期烘干工艺有关，而对于去皮是否影响其含量，目前仍具有争议。虽有少数学者进行了相关研究，但样本具有局限性，取样范围不广且未确定皮中所含具体成分及成分的具体含量，仍有待更深入研究。

2.2 药理作用研究及临床应用 现代药理研究发现附子中的生物碱类成分能够恢复窦性心率，从而对异位搏动型心律失常具有良好的治疗作用[57]，可能与去甲乌药碱激动β2受体使心肌细胞增强K+分泌和Na+吸收，从而使细胞内Ca2+增多有关[58]。同时研究[59]发现去甲乌药碱也具有明显的扩血管作用。而生物碱类成分中的尼奥灵可以明显减轻因紫杉醇或部分连接坐骨神经连接而引起的小鼠机械痛觉过敏，具有良好的镇痛作用[60]。附子多糖具有良好的保护和防止细胞损伤的作用[61-63]，且附子中水溶性生物碱能够抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡[64-65]。其中的去甲猪毛菜碱、异塔拉定等成分还可通过抑制氧化应激损伤、抑制钾离子的丢失等作用实现对神经的保护作用[66-67]。

附子的不同炮制品所表现出的现代药理学作用也各有侧重，熊秋韵等[68]研究发现在附子各炮制品中黑顺片、淡附片、白附片、炮附片均有良好的抗炎作用，其中以炮附片对实验动物所起的抗炎作用最佳。研究[69]发现炮附子与生附子均具有强心作用，但相对于炮附子，生附子起效快、作用更强、维持时间更短的，而在抗炎作用对比中炮附子的抗炎作用要明显优于生附子。故中医临床上取附子强心作用时均选用生附子，而发挥抗炎作用时选用炮附子。也进一步验证《伤寒论》中张仲景对附子及其炮制品运用时机的准确性。

药理学研究表明，附子回阳救逆的功效多与强心、抗心律失常、扩张血管等作用有关[70]，其散寒止痛的功效与抗炎镇痛作用有关，其温补肾阳之效则被认为与其提高免疫功能有关[58]。临床使用时应加以区分，如《伤寒论》中治疗四肢厥逆的四逆汤，治疗阴盛阳格的通脉四逆汤，治疗少阴病兼有下利的白通汤及白通加猪胆汁汤，以及治疗阴阳两伤的四逆加人参汤、茯苓四逆汤中附子均发挥回阳救逆的作用，应选用生附片或淡附片；治疗阳虚寒湿身痛之证所用的附子汤，治疗脾阳不振而致的胸痹的薏苡附子散、大黄附子汤，以及治疗风湿相搏的桂枝附子汤、白术附子汤、甘草附子汤中附子均发挥散寒止痛的功效，故应选用炮附片；而对于肾阳不足、命门火衰患者所用的真武汤、肾气丸，治疗表阳虚引起的外感风寒之症的麻黄附子甘草汤、麻黄附子汤中附子均发挥温补肾阳的功效，应选用黑顺片。

3 讨 论

附子炮制方法多样，在发展过程中其由简单的炮法逐步发展形成煨、蒸或煮等炮制方法，由单一火制法逐渐形成水火共制的方法。现今又增加高压蒸制、高温烘制、微波炮制等新工艺。在诸多炮制方法当中，笔者认为童便炮制附子的方法十分不妥，因童便性寒而附子性热，中医临床所用皆是附子大辛、大热之性，从而使其发挥其良好的回阳救逆、散寒止痛等作用。但经童便浸泡之后，其大热之性大减，药材全无辛辣之感，因而削弱了附子临床疗效，并且经童便炮制后的药材存在卫生安全方面的问题。目前《中华人民共和国药典》中附子炮制方法仍是用胆巴溶液浸泡，此方法虽能够降低附子中双酯型生物碱含量，且具防腐作用，但其缺点也显而易见。研究[53]发现，附子经胆巴溶液浸泡之后，其总生物碱含量明显降低，但仍含有双酯型生物碱；而无胆蒸制或炒制的附子几乎不含有剧毒的双酯型生物碱，且总生物碱含量明显高于前者。综上，笔者认为在胆巴炮制附子的过程中存在过度炮制的现象。此外，胆巴炮制方法对胆巴用量、浸泡时间及退胆的具体操作并未作出详细的规范，因而给一些不法商贩以可乘之机，如：其将附子过度地炮制达到增重的目的，使得附子的药效进一步降低；且胆巴溶液当中含有金属离子，若对附子过度浸泡而不退胆，服用后则存在中毒的风险。对于上述胆巴炮制工艺所存在的问题，应对其进行明确规范亦或优化、更改炮制工艺，在确保药材防腐的条件下，提升附子药材质量，以增强其临床药效。在临床应用中部分中医师会用微麻的附子且治疗效果较好。有学者也曾尝试过将麻舌的附子与等量甘草共同煎煮2 h服用，未见有中毒的现象[71]。故对于此种矛盾相关单位应进行实际考察，考虑附子在临床中最真实的应用情况，在确保安全的前提之下满足临床需求。同时，对于附子炮制品中能否含有双酯型生物碱及其最大限度的问题，值得更加深入的研究。

针对炮制过程中所出现的药品质量问题，随着近红外光谱技术在医药行业的普及，可结合反射光谱并利用分析软件建立快速鉴别药材的成像系统；亦可利用近红外光吸收谱法结合不同分析方法，对附子炮制过程中的某个阶段或炮制品进行定性定量分析，从而对炮制过程及炮制品进行质量控制。通过上述分析技术以确保附子药材质量，探究其炮制变化的内涵，规范其炮制工艺，并优化附子炮制过程中各个细节，可为提升附子药材质量提供基础。

在化学成分和药理作用方面，目前研究仅仅集中于对附子中的单一类型成分及单味药的研究，而缺乏对其他成分和多成分间的相互作用及与其他药配伍使用的相关研究，且未探究炮制前后其他类成分的具体变化，未与实际使用情况相结合。