鱼精蛋白致过敏性休克1例

刘欣，胡益杏，鲁虹（长沙市中心医院药学部，长沙 410004）

1 临床资料

患者，男，55岁，2021年7月29日入院。患者肾功能异常4年余，维持性血透3年余，此次因内瘘无震颤入院，考虑人工动静脉内瘘失功能。根据检查结果及体征，考虑诊断：1.肾病综合征；2.人工动静脉内瘘失功能等。

8月2日，该患者拟行动静脉内瘘切除重造术，术中无特殊不适。8月5日，患者右上肢轻微肿胀，伤口无血液渗出，震颤明显。8月8日，右上肢轻微肿胀未见好转，完善彩超提示右颈内静脉下段血栓形成，引起右上肢血液回流障碍。同时患者原左颈内静脉长期导管位于右头臂静脉，导管尖端进入右锁骨下静脉，致静脉管腔狭窄，介入无法复位。患者既往有“高血压病”病史，血压最高180/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）左右，8月9日测得血压140/98 mmHg。患者术前检查未见明显手术禁忌，能够耐受手术。8月10日13：00-17：20行右上肢静脉造影＋右头臂静脉球囊扩张术＋左锁骨下静脉透析导管更换术，术中予以肝素钠12 500 U，并于闭塞处予以尿激酶共30万U溶栓治疗，术后17：30给予50 mg鱼精蛋白中和肝素。手术顺利，术中术后患者无特殊不适。后发现患者行左颈内静脉长期导管更换术后伤口渗血明显，考虑与应用肝素导致凝血功能障碍有关，18：50再次静脉注射鱼精蛋白50 mg后出血停止，缝合皮肤切口未见出血，19：00患者出现胸闷，出汗，血压下降至75/54 mmHg，立即静脉推注50%葡萄糖注射液40 mL，静脉滴注5%葡萄糖注射液500 mL，吸氧，症状无明显好转，予心电监护，0.9%氯化钠注射100 mL＋多巴胺200 mg静脉滴注升压，急抽血查血常规，交叉合血，患者血压回升至95/60 mmHg，胸闷症状好转。21：20患者返回病房后立即予以心电监护，示血压 84/44 mmHg，立即予以0.9%氯化钠注射100 mL＋多巴胺200 mg静脉滴注，后血压回升至152/73 mmHg。

2 讨论

2.1 关联性评价

患者术中使用肝素钠，术后给予鱼精蛋白，术中术后无特殊不适，后发现伤口渗血明显，注射鱼精蛋白中和肝素后出血停止，患者出现过敏性休克。从不良反应发生时间和两种药物出现过敏性休克的发生率综合比较，鱼精蛋白所致的可能性较大。理由如下：

① 术中使用肝素的时间为13：30，鱼精蛋白第一次使用时间是术后17：30，第二次使用时间是18：50，患者出现不良反应症状时间是19：00，鱼精蛋白过敏反应通常在用药后即可发生或5～15 min内出现[1]，而肝素导致的血压下降等严重过敏反应多在用药后立即发生[2]。② 患者在本院规律进行血液透析治疗，常规使用低分子肝素，两年来未发生任何不适。目前关于肝素和低分子肝素交叉过敏的研究较少，但有研究指出，迟发性过敏反应在肝素及低分子肝素皮下使用时有高度的交叉反应，即使低分子肝素不耐受肝素也可以耐受[3]。患者发生过敏性休克后，继续规律使用低分子肝素进行血液透析未发生不适，且国内关于肝素致过敏反应的报道较少[2，4]，而鱼精蛋白的不良反应发生率为2.7%～5.8%[5]，鱼精蛋白所致过敏性休克是已知的药品不良反应，主要表现为低血压[6]，本例患者血压明显下降，予以对症处理后患者症状明显好转，后未再出现类似反应，因此鱼精蛋白导致过敏性休克可能性较大，根据国家药品不良反应因果关系评价，本例关联性评价为“可能”。

2.2 鱼精蛋白不良反应的临床特点

鱼精蛋白是肝素唯一的拮抗剂，对肝素术后抗凝作用的逆转发挥着不可替代的作用。在鱼精蛋白的不良反应中，中度、重度反应的死亡率可达20%，严重毒性反应死亡率升高至70%[5]。目前通常对鱼精蛋白引起的不良反应分型可按Charles的总结分为三型[7]：

Ⅰ型为快速给药型低血压，是最常见的类型，其表现为一过性血压下降，肺动脉压力升高不明显；根据患者自身情况，血压下降可自行逆转或通过补液来治疗；发生机制可能与鱼精蛋白通过直接抑制心肌导致心肌收缩力减弱，直接作用于毛细血管床导致有效循环血量减少、激活一氧化氮合酶舒张体循环血管有关[8]。Ⅱ型为过敏反应型，临床表现为皮肤、黏膜、内脏水肿，外周血管阻力下降，支气管痉挛，出现皮肤潮红、荨麻疹等；根据国家药品不良反应对过敏性休克的判断标准：血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1～2个指标即可[9]。患者血压下降至75/54 mmHg，同时出现胸闷、出汗等症状，符合过敏性休克的判定标准。过敏性休克又可分为三种[7]：真过敏反应、速发型类过敏反应和迟发型类过敏反应。真过敏反应是由抗体介导的，即Ⅰ型变态反应，有文献分析，鱼精蛋白初次进入机体刺激特异性B细胞产生IgE抗体[10]。此类抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体相结合，使机体致敏。鱼精蛋白再次进入机体，与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗体结合，使细胞释放出组胺等生物活性物质，引起过敏反应。两种类过敏反应不由抗体介导，而是通过补体激活，有文献指出，鱼精蛋白可直接激活补体产生过敏毒素C5a和C3a，发生与过敏反应症状相似的类过敏反应[3]。Ⅲ型为严重肺血管收缩型，表现为肺动脉压力急剧升高，伴随右心室扩张、左心室充盈压降低，全身性低血压[11]。这类型不良反应在低剂量注射鱼精蛋白后可立即发生，好发于肺循环障碍患者中，发生机制可能与病变的肺血管内皮对前列腺素I2的合成能力减弱，无法抵抗血浆血栓素A2导致肺血管收缩有关[12]。

2.3 鱼精蛋白不良反应的防治

按说明书要求，鱼精蛋白的用量根据最后一次的肝素用量，1 mg可中和100 U肝素，10 min内用量不得超过50 mg，如临床需要，可重复给药[13]，2 h内用量不宜超过100 mg。有研究指出鱼精蛋白引起严重低血压和过敏反应可能与给药速度和给药途径有关[14]。可采取以下措施预防鱼精蛋白的不良反应：血容量偏低的患者，宜纠正血容量后再使用鱼精蛋白；控制给药速度、采用微量泵法给药，可经主动脉根部给药[12]，避免快速大量注射，鱼精蛋白注射过快易引起严重低血压；用药前详细询问药物过敏史及鱼虾过敏史，对有风险因素的患者进行获益评估；尽可能使用同一厂家同一批号的鱼精蛋白。鱼精蛋白的不良反应发生迅速，在使用过程中必须加强用药监测，密切监测血压、心肌收缩力及心率、气道压力等变化，若患者平均动脉压下降幅度超过10 mmHg，同时伴有心肌收缩乏力、心率改变明显、气道压力升高等症状[11，15]，应考虑为鱼精蛋白的不良反应，立即停止注射。若发生快速给药型低血压或过敏反应，及时给予多巴胺维持血压，纠正血容量，必要时给予糖皮质激素和抗组胺药物；若发生严重肺血管收缩反应，应慎重补充血容量[13]，先予以多巴胺或肾上腺素，再给予糖皮质激素强心抗过敏，必要时给予扩张肺血管药物如硝酸甘油等[16]。