发病6 h内的急性大血管闭塞性脑卒中直接机械取栓与桥接治疗的对比*

农媛 边远 陈圣昌 黄日玲

(广西贵港市人民医院 1.神经内科；2．脑血管病中心，广西 贵港 537100)

目前脑卒中是我国致死、致残率最高的疾病[1]，尤其是大血管闭塞性脑卒中，如不及时开通治疗，约80%～90%的患者预后不良[2-3]。血管内取栓已被证实是大血管闭塞性脑卒中最直接有效的血管开通治疗方法，而对于在时间窗内的患者，尽管静脉溶栓对大血管的再通率较低，但国内外指南仍推荐，对于大血管闭塞性脑卒中患者在静脉溶栓基础上桥接血管内取栓治疗，从而能更好的促进血管再通[4-5]。但近年来有研究指出[6-7]，对于急性大血管闭塞性脑卒中患者，采用直接机械取栓治疗在血管再通及预后上并不劣于桥接治疗的患者，且直接取栓能在一定程度上缩短院内再通时间，不增加出血风险，并减少了溶栓费用。因此，目前对于在时间窗内的急性大血管闭塞性脑卒中患者，是否能越过静脉溶栓直接取栓尚有争议。本文通过研究我院近年行机械取栓的急性大血管闭塞性脑卒中患者的临床资料，分析直接机械取栓与静脉溶栓桥接机械取栓两者的疗效及安全性，以期为临床提供经验借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月～2020年12月我院收治的105例急性大血管闭塞性脑卒中患者，按治疗方式的不同分为静脉溶栓桥接机械取栓治疗组(桥接组，n=41)和直接机械取栓治疗组(直取组，n=64)。纳入标准：①符合《急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗中国专家共识(2019年修订版)》中机械取栓的适应症，无相关禁忌症[8]。②发病6 h内。③经CT血管成像或脑血管造影证实存在与患者症状相关的大血管闭塞(颈内动脉、大脑中动脉、椎动脉及基底动脉)。④静脉溶栓者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中4.5 h内阿替普酶静脉溶栓适应症及6 h内尿激酶静脉溶栓适应症，且无相关禁忌症[4]。⑤均建立健康管理及随访档案。⑥患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：①单独或桥接动脉溶栓患者。②静脉溶栓后造影发现血管再通，无需血管内治疗者。③资料不齐全及失访患者。本研究通过医院医学伦理委员会批准(GYLLPJ-20211111-32)。

1.2 治疗方法 所有患者均进入卒中绿色通道，按绿色通道进行管理，行急诊头颈部CTA、胸部CT、心电图、血糖、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、血常规等检查。排除禁忌症，符合相关适应症患者行机械取栓治疗或桥接治疗。

1.2.1 机械取栓 经头颈部CTA检查明确急性大血管闭塞患者，送介入室行血管内治疗，根据患者血管情况及配合程度，选择局部麻醉或全身麻醉。选择股动脉入路，以改良的Seldinger穿刺法穿刺股动脉，置入8F动脉鞘，在0.035 in超滑导丝引导下置入造影管，常规造影检查明确闭塞部位及责任血管，之后在微导丝引导下将导引导管置于病变血管近端，微导管送至病变血管远端，撤出导丝，行微导管造影证实血栓位于闭塞血管内，微导管在血管真腔内，通过微导管将SOFIA管送至病变血管近端，边抽吸边回撤SOFIA管，如抽吸2次未见血栓或血管仍闭塞，则通过微导管释放SolitaireAB取栓支架于闭塞部位，打开支架与血栓充分贴合，在透视下拉出体外，视术中情况，采取辅助球囊扩张、通过微导管局部使用替罗非班或是解脱支架，最后再次造影确认闭塞血管血流恢复情况。

1.2.2 桥接治疗 同时符合静脉溶栓和机械取栓的患者，按使用溶栓剂的不同又分为阿替普酶桥接组26例和尿激酶桥接组15例，根据指南推荐方案，发病4.5 h内的患者予阿替普酶0.9 mg/kg静脉溶栓，最大剂量不超过90 mg，其中总量的10%在1 min内静脉推注，剩余剂量在1 h内静脉泵入。发病4.5～6 h内的则予尿激酶100万单位溶于100 mL生理盐水中静脉滴注，30 min内滴完。在溶栓同时送介入室桥接血管内治疗，方法同上。

1.2.3 术后管理及治疗 术后密切监测患者生命体征及神经功能，术后24 h内常规复查头颅CT平扫1次，此后视患者临床情况动态复查头颅影像学，对于非溶栓且无出血患者术后24 h内予阿司匹林肠溶片100 mg/d或硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d抗血小板治疗，对于溶栓及非症状性出血患者则延迟至24 h后给予抗血小板治疗；症状性出血患者则待病情稳定出血吸收后再予抗血小板治疗；术中置入支架患者，术后24 h内持续静脉泵入替罗非班，之后予阿司匹林肠溶片100 mg/d联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d抗血小板治疗3个月。根据患者病情，个体化予脱水剂、中成药改善循环、降糖药、降压药及抗生素治疗等，病情稳定后予早期功能康复治疗，随访患者至90 d。

1.3 资料收集及观察指标 收集两组患者的年龄、性别、既往病史、基线资料及治疗后24 h神经功能评分、发病至入院时间、入院至股动脉置鞘时间、股动脉置鞘到血管再通时间、麻醉方式、闭塞部位(前循环或后循环)、是否支架置入、取栓次数、术中是否有血栓逃逸、术后影像学复查结果、是否有卒中相关性肺炎及90 d时结局等。

主要观察指标：以有症状性颅内出血及90 d内全因死亡率作为安全性评价指标，90 d时的良好功能结局作为有效性评价指标。其中有症状性颅内出血指术后48 h内NIHSS评分增加4分以上的颅内出血[9]；良好功能结局指90 d时改良Rankin量表(Modified Rankin scale,mRS)评分0～2。次要观察指标：术后血管再通，24 h NIHSS评分及无症状性颅内出血。术后血管再通采用改良脑梗死溶栓分级(Modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)评定，以mTICI2b～3级视为血管再通良好。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究共纳入患者105例，男74例(70.48%)，女31例(29.52%)，年龄28～84岁，平均(60.66±11.84)岁。 两组年龄、性别、脑卒中危险因素(高血压病、糖尿病、心房颤动)、并发卒中相关性肺炎、基线NIHSS评分、发病至入院时间、入院至股动脉置鞘时间、股动脉置鞘至血管再通时间、麻醉方式、闭塞部位、支架置入例数、取栓次数、血栓逃逸等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 桥接组与直取组一般临床资料比较

2.2 两组有效性及安全性指标比较 本研究中，手术成功再灌注98例(93.33%)，发生颅内出血30例(28.57%)，其中症状性颅内出血16例(15.24%)，死亡17例(16.19%)，90 d良好功能结局65例(61.94%)，桥接组与直取组患者主要观察指标及次要观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 阿替普酶桥接组和尿激酶桥接组有效性及安全性指标比较 分析显示，阿替普酶桥接组和尿激酶桥接组主要观察指标和次要观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组观察指标比较[n(×10-2) , M(Q1,Q3) ]

表3 阿替普酶桥接组与尿激酶桥接组观察指标比较

3 讨论

机械取栓在急性大血管闭塞性脑卒中中的显著获益已毋庸置疑，但对于同时符合静脉溶栓和机械取栓的患者，是否应越过静脉溶栓直接机械取栓目前尚有争议。支持桥接治疗的研究认为[10-11]：①静脉溶栓预处理可获得更早的血管再通。②静脉溶栓可减少取栓次数。③桥接治疗可获得更高的功能独立率和更低的死亡率。④桥接治疗与大血管闭塞性卒中后认知功能的改善相关。而支持直接机械取栓的研究认为[12-14]：①直接取栓可缩短入院至股动脉穿刺时间，更早实现血管再通。②静脉溶栓增加出血转化风险，荟萃分析显示静脉给予阿替普酶溶栓，发生症状性出血转化的风险为2%～7%。③静脉溶栓延迟抗栓药物的早期应用。④直接取栓禁忌症较静脉溶栓少。⑤可减少患者静脉溶栓费用。

近两年来陆续有多个大型研究数据的公布，但由于研究的人种、病因构成比、溶栓药物剂量等不同，结论不一。DIRECT-MT 试验和DEVT 研究是来自国内的2个多中心随机对照试验。其中DIRECT-MT 试验纳入发病4.5 h内的患者656例，直接取栓组327例，桥接组329例，以OR 0.8为非劣效界值，研究显示，在90 d良好功能结局方面，直接取栓组不劣于桥接组(OR：1.07；95%CI：0.81～1.40；P=0.04)，且90 d死亡率无显著差异(17.7%vs18.8%)[15]。DEVT研究原计划纳入970例患者，但由于在首次期中分析时达到非劣效界值(15% 率差)而提前终止，最终入组 234 例发病4.5 h内的患者，116例接受直接取栓治疗，118例接受桥接治疗，结果显示63例(54.3% )直接取栓组患者和55例(46.6%)桥接组患者在90 d的随访中实现了功能独立(差异7.7%；97.5%CI：-0.051～∞；P=0.003)，两组在症状性脑出血(6.1%vs6.8%)和90 d死亡率(17.2%vs17.8%)方面等安全性结局事件未见显著差异[16]。但近期国外公布的2项研究却未能证实直接取栓组的非劣效性。其中，SKIP研究是一项来自日本的多中心随机对照试验，该研究纳入了204例发病4.5 h内的患者，其中直接取栓组101例，桥接组患者103例，采取低剂量阿替普酶(0.6 mg/kg)桥接机械取栓治疗，两组患者分别有60例(59.4%)和59例(57.3%)在90 d时达到mRS 0～2 分(OR：1.09；97.5%CI：0.63～∞；P=0.18)，未能证实直接取栓非劣于桥接治疗，在安全性上两组患者症状性颅内出血和90 d死亡率无显著差异[17]。MR CLEAN NO-IV 研究是一项针对欧洲卒中患者的开放标签、多中心、随机试验，该研究共入组539名患者，90 d时直接取栓组和桥接治疗组患者的mRS 评分中位数无统计学差异(2[2～5] vs 3[2～5]；OR：0.84；95%CI：0.62～1.15；P=0.28)，表明直接取栓既不劣于桥接治疗，但也并未达到非劣效性[18]。

本研究是一项回顾性观察研究，研究结果显示，①直取组入院至股动脉置鞘时间略短于桥接组，但统计分析显示两组间差异无统计学意义，表明即使多了静脉溶栓环节，但桥接组并不显著延长入院至股动脉置鞘时间，这可能与我们在做静脉溶栓治疗同时进行机械取栓治疗有关，而不是等待溶栓结束观察疗效后再行机械取栓。②两组间股动脉置鞘至血管再通时间、麻醉方式、术中支架置入例数及术中血栓逃逸例数等均无差异，表明无论是否增加静脉溶栓治疗，均不影响患者的血管再通时间及术中的处理。③主要结局方面，随访期间，两组患者症状性颅内出血发生率、死亡率及90 d良好功能结局率比较，差异均无统计学意义；次要结局显示，两组间血管再通率、术后24 h NIHSS评分及非症状性颅内出血发生率相似，表明急性大血管闭塞性脑卒中无论是行桥接治疗还是直接取栓治疗均同样安全有效。④亚组分析显示，阿替普酶桥接治疗和尿激酶桥接治疗在主要结局和次要结局上均无显著差异，表明溶栓剂并不影响桥接组的疗效及安全性。以上结论与多个观察性研究相似，即直接机械取栓和静脉溶栓桥接机械取栓治疗对于急性大血管闭塞性脑卒中的安全性和有效性均相似[19-24]。但本研究与其他研究不同点是：①纳入的患者为发病6 h内的患者。②患者中既有前循环大血管闭塞，也有后循环大血管闭塞。③桥接组中既有采用阿替普酶溶栓，也有采用尿激酶溶栓者。理论上，较宽的发病时间窗，预后相对较差的后循环闭塞，溶栓效果和安全性均一般的尿激酶等因素均有可能拉低患者的良好结局率。但在本研究中，两组患者90 d良好功能结局的比例、症状性颅内出血发生率和90 d死亡率均与其他研究接近[19-24]。分析原因可能是，本研究中，两组患者的基线NIHSS评分均偏低，多数为中度卒中患者；其次相对较短的入院至股动脉穿刺时间和股动脉穿刺至血管再通时间，均有助于改善患者的功能结局。

此外，目前的研究均是分析阿替普酶桥接机械取栓治疗，而对于尿激酶桥接机械取栓治疗的研究较为少见。因为尿激酶仍然是目前我国基层医院广泛使用的溶栓药物，因此，本研究里也纳入了尿激酶桥接治疗的患者，但尿激酶桥接治疗的疗效及安全性是否和阿替普酶桥接治疗有差异尚不清楚，本研究在亚组里分析了不同溶栓剂桥接取栓治疗对治疗结局的影响，结果显示阿替普酶桥接治疗和尿激酶桥接治疗在主要结局和次要结局上均无显著差异，提示溶栓剂并不影响桥接治疗的预后，但鉴于静脉溶栓在大血管闭塞性卒中中的再通率较低，该结论也可能是得益于机械取栓的显著疗效，而非单纯溶栓剂的影响，且样本例数偏少，仍需扩大样本进一步分析研究。

尽管本研究显示桥接治疗和直接机械取栓治疗的有效性和安全性一致，但因静脉溶栓在急性大血管闭塞性脑卒中中约有10%～30%的再通率[25]，虽然不高，但对于这部分患者来说，可以明显减少手术费用和手术风险，仍是有意义的。因此，本研究支持对于同时符合静脉溶栓和机械取栓指征的患者，应尽可能行静脉溶栓治疗，但同时并不建议等待静脉溶栓的疗效再决定是否桥接，而是建议静脉溶栓同时桥接血管内治疗，如造影发现血管已通，可直接终止手术，如未通，则继续执行取栓手术，从而避免增加静脉溶栓潜在获益病人的手术费用和风险。

4 结论

发病6 h内的急性大血管闭塞性脑卒中无论是采取静脉溶栓桥接机械取栓治疗还是直接机械取栓治疗均同样安全有效，同时尿激酶桥接治疗和阿替普酶桥接治疗的安全性和预后相当。但因本研究为回顾性研究，且研究样本数偏少，因此，研究结论的证实仍需进一步多中心大样本研究数据的支持。