PD-1/PD-L1单抗在胰腺癌治疗中的研究进展

高宇，闫文明

（1.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050）

0 引言

胰腺癌有极高的致死率，且目前治疗往往不能及时拯救患者的生命，在高经济开发国家中已经成为第四位癌症导致死亡的肿瘤[1]。胰腺癌的5年生存率不足7%，常规的手术难度大，而且由于胰腺癌确诊时多数患者已出现转移，只有10%-15%的患者尚存手术机会[2]。目前，胰腺癌的治疗方案很多，但由于胰腺癌的生物学特性，使得众多方案普遍上疗效不佳[3]。最近几年，免疫药物在肿瘤的相关研究及相应的临床应用中逐渐崭露头角，其中以PD-1/PD-L1受关注最广，这种新疗法带来的治疗效果使人为之兴奋，同时为胰腺癌患者带开拓了一条充满希望的道路。抗PD-1/PD-L1抗体可以遏制恶性细胞带来的免疫抑制，使机体原本的免疫系统发挥应有的功能，从而长期有针对性的识别肿瘤细胞，达到对肿瘤细胞的杀伤作用，其次在肿瘤的发生发展过程中，其免疫逃逸是十分令人头痛的问题，而对于存在免疫逃逸且逃逸机制明确的恶性肿瘤患者，抗PD-1/PD-L1抗体可以解除肿瘤抑制宿主的抗肿瘤免疫，激活肿瘤免疫反应，防止肿瘤发生免疫逃逸，因此在概念上免疫治疗可以完全消减肿瘤细胞，达到治愈癌症的最终目的，并且这种疗法的产生的恶劣不良作用并不常见。最近的研究显示，PD-1（细胞便面程序性死亡受体-1）的表达水平与胃癌的预后呈负相关[4]，而利用机体自身免疫来达到消灭恶性细胞的治疗已在众多恶性肿瘤的临床应用中起到了不可忽视的作用。近年来，免疫治疗逐渐走上了肿瘤领域的舞台并展现出惊人的成绩，引来众多业内大拿的目光，所以，免疫治疗可能给胰腺癌的治疗突破带来新的希望，并且目前已有许多临床研究将PD-1/PD-L1单抗的使用列入治疗胰腺癌的方法中。此文就PD-1/PD-L1单抗近期在胰腺癌临床应用中最新研究进展展开综述。

1 关于PD-1/PD-L1单抗 1什么是PD-1/PDL1？

PD-1（细胞便面程序性死亡受体-1）作为CD28家族中的一种Ⅰ型跨膜蛋白，也称CD279，在人类的T细胞、单核细胞及巨噬细胞等的表面均有表达，其作用是向激活的T细胞提供抑制信号，导致T细胞功能障碍，不能正常进行的免疫反应，同时令肿瘤细胞进一步逃离细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤作用[5]。PD-1的相对分子质量约为55000，是免疫球蛋白超家族成员，在人类染色体的2q37.35上是PD-1的编码基因[6]。PD-1蛋白结构包含268个氨基酸。PD-1从结构的角度来看，是由N末端区域的单个Ig可变型（IgV）样结构域、将IgV区域与质膜分离所需的约20个氨基酸的茎、跨膜结构域和细胞内细胞质尾部组成，而位于胞质区段尾部存在的免疫感受器酪氨酸的开关基序（ITSM）和基于免疫感受器酪氨酸的抑制基序，是 PD-1能够产生免疫抑制功能的重要结构基础。尤其是ITSM对于抑制信号的传递至关重要[8]。

PD-1主 要 配 体--PD-L1，（又 称CD279和B7-H1）为B7同源物，也是一种1型跨膜糖蛋白。通常在巨噬细胞、一些活化的T细胞和B细胞、DC和一些上皮细胞上表达，是一种重要的免疫抑制分子[7]。当PD-L1与肿瘤微环境中浸润的T细胞表面的配体PD-1相结合时，PD-1被激活与T细胞受体（TCR） 信号一起导致胞质区域酪氨酸磷酸化，然后 Src同源区域2含结构域的磷酸酶-2（shp-2）补充到免疫感受器酪氨酸的开关基序（ITSM）的C末端酪氨酸。此后，shp-2去磷酸化TCR相关蛋白激酶70(ZAP70)和CD28相关的PI3K信号通路，从而抑制下游信号通路，导致下游产物失活(图1)。此外，阻断或抑制 PI3K 信号通路的激活会降低白介素-2（IL-2）的产生和葡萄糖代谢。IL-2的下调进一步诱导 CD4T和 CD8T细胞丧失杀伤功能。肿瘤细胞因PD-1/PD-L1的特殊机制逃脱了免疫杀伤，故可以解释肿瘤细胞的不断转移与易复发等特性[8]。

1.1 PD-1/PD-L1抗体，肿瘤治疗的里程碑

在人类的机体中有一种共抑制途径，用以控制T细胞的反应幅度和持续时间，从而限制组织损伤并保持自我耐受。然而，肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，利用PD-L1对免疫系统的特殊作用来破坏这种共抑制途径的作用，以避免宿主的免疫监视。这种肿瘤细胞的逃逸行为为免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤中的临床应用提供了研究的基石。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和PD-1其配体 PD-L1是最典型的共抑制途径[9]。肿瘤和病原体可以利用这些途径来麻痹免疫系统，从而逃避免疫监视，进而导致肿瘤进展和免疫耐受。PD-1/PD-L1是T细胞上的一个药物靶点，是人类免疫系统的重要组成部分，针对这一靶点设计的药物，称为PD-1/PD-L1抗体抑制剂即抗PD-1/PD-L1抗体，其通过精准阻碍PD-1 /PD-L1信号通路，从而诱导MHC与T淋巴细胞上的抗原受体重新结合，进而激活T淋巴细胞抗肿瘤免疫应答，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的[10]。

Ipilimumab（一 种CTLA-4阻 滞 剂）是2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个免疫检查点抑制剂（ICI），使高达20%的转移性黑色素瘤患者，在经过多方案尝试后，肿瘤仍得不到有效控制的情况下，获得了较好的临床受益。随后，研究学者延续相同的思路，在肿瘤的免疫治疗中利用了PD-1/PD-L1共抑制途径，并因其非凡的成果脱颖而出。在众多临床研究中，PD-1/PD-L1抗体抑制剂可以在20%-50%不同类型的恶性肿瘤中发挥其非同一般的作用，并表现出较低的毒性反应。这些药物通过两种不同的方式彻底改变了肿瘤的免疫疗法。首先，不同于以往的免疫治疗，这些药物作用的靶点不是肿瘤细胞，相反，针对的是免疫系统的士兵——T细胞。PD-1/PD-L1抗体抑制剂通过准确抑制其相关通路转导，启动淋巴细胞的杀伤作用，实现杀死肿瘤的最终目标。其次，治疗目标不一样，PD-1/PD-L1抗体抑制剂通过消除共抑制信号来使受损的免疫系统恢复应有的作用从而进行免疫应答，而不是使机体本身的免疫系统强化来来消灭肿瘤细胞[11]。迄今为止，PD-1/PD-L1抗体抑制剂在恶性肿瘤中的作用不断被大量实验研究所证明，这些实验的对象涵盖了人体能够产生的大部分癌症，包括实体肿瘤与一些结缔组织肿瘤，均已经取得振奋人心的效果[12]。

2 PD-1/PD-L1单抗在胰腺恶性肿瘤实际应用中的探索

2.1 PD-1/PD-L1单抗联合化疗治疗胰腺癌

对于可切除胰腺癌及转移性胰腺癌，2018 CSCO指南中提到，化疗均作为一级推荐及一线治疗。然而，胰腺癌对于化疗的敏感性远不及肺癌、结直肠癌等肿瘤，经过规律化疗的胰腺癌患者仍有极高的转移率及复发率，导致了较低的生存率[13]。

在大量学者的研究中发现，多西紫杉醇可减少骨髓来源的髓源性抑制细胞，同时刺激树突状细胞呈递抗原[14]；阿霉素可以诱导免疫原性癌细胞死亡，同时也可以刺激树突状细胞更高效地呈递抗原[15]；伊立替康可以减少髓源性抑制细胞及自然调节性T细胞[16]，等等。在这些学者的研究中发现，化疗可以通过使癌细胞坏死来改变癌细胞的免疫微环境，激活机体免疫反应，或者令肿瘤细胞更易被机体的免疫系统消灭，进而治愈肿瘤。在以往学者的实验基础上，有研究开始了利用PD-1/PD-L1单抗联合化疗用于胰恶性肿瘤的探索。在一项对既往病例资料分析的研究中，在43份转移性胰癌病例中，超过一半患者接受了综合治疗：免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）+化学治疗，其余则采用单药PD-1/PD-L1单抗治疗，在随后的结果显示中，其中26例患者的疗效要显著优于其余患者[17]。在WINOGRAD R等的研究中也观察到了类似的现象，接受PD-1单抗联合αCD40 /化学疗法治疗的小白鼠的总体生存期远高于对照组[18]。

2.2 PD-1/PD-L1单抗联合放疗治疗胰腺癌。

因为胰腺癌对放射治疗敏感性欠佳，因此放疗并不作为胰腺癌的一线治疗方式，但在局部晚期、已发生转移的胰腺癌等治疗中，精准放射治疗依然为一项不可忽视的重要缓解措施。放射治疗可促进INF-β启动CD8+和CD103+，从而促使肿瘤浸润DC介导T细胞激活，攻击肿瘤细胞产生的外源性突变抗原，进而抵抗免疫原性肿瘤细胞，导致其死亡[19]。在大部分肿瘤综合治疗中，放疗和PD-1/PD-L1单抗可以联合使用达到协同效应，加大对癌肿的杀伤性。

在一项二期双臂临床试验研究中，初步发现，应用nivolumab联合放疗的胰腺癌患者的疗效要优于单纯放射治疗的胰腺癌患者。此外，仍有很多正在进行的临床研究，采取不同研究形式，例如放疗联合化疗与放疗联合PD-1/PD-L1单抗之间的疗效差异分析等，从而探讨PD-1/PD-L1单抗+放疗治疗胰腺癌的临床疗效，甚至有学者尝试了将PD-1/PD-L1单抗与放射治疗和热疗相结合的疗效分析，也取得了可观的临床受益，为胰腺癌的综合治疗开启了一扇崭新的大门[20]。

2.3 PD-1/PD-L1单抗联合分子靶向药物治疗胰腺癌

靶向药物治疗可以通过精准“攻击”一个固定且已经证明与肿瘤发生发展相关的靶点，进而导致肿瘤的死亡，提高肿瘤治疗的疗的疗效，这些位点在细胞发生恶变的各个环节均有参与，它们可能是转运体、离子通道、一些酶类等，甚至也可以是一段基因。近年来，随着医学进步和发展，靶向药物治疗取得了重大突破，也成为了广大研究学者的研究热点。在众多研究中提示，靶向药物具有起效迅速、易耐药的特征，但PD-1/PD-L1单抗治疗的特点恰恰相反，发挥作用慢，作用时间长。所以，结合二者的治疗特点，PD-1/PD-L1单抗联合分子靶向药物治疗胰腺癌也可能是一种新的途径。但令人遗憾的是，在2017年的一项Meta分析中，6664例晚期转移性胰腺癌患者的靶向药物治疗并不能很好的改善患者的生命周期和生存质量，靶向治疗在已经丧失手术机会的胰腺癌患者中，作用较为局限，疗效并不乐观。

此外，通过减少甚至停止恶性肿瘤需要的养分供给也是癌症治疗实验中的热门方向。血管生成抑制剂可以抑制血小板源性生长因子以及纤维生长因子，通过阻碍血管内皮生长因子与其受体VEGFR2的结合，从而使肿瘤血供减少，切断其养分输送途径，进而“饿”死肿瘤细胞。然而在SAHORAK等的研究中发现，利用血管生成抑制剂贝伐珠单抗联合厄洛替尼、吉西他滨治疗晚期胰腺癌，并未取得优于传统治疗的疗效[21]。在其他学者的相关研究中，也未观察到较为满意的结果，所以，血管生成抑制剂在晚期胰腺癌的治疗中的疗效尚未得到肯定，仍需要大量的实验研究用以探索。

2.4 PD-1/PD-L1单抗联合其他手段治疗胰腺癌

在Soares等的胰腺癌小鼠模型的治疗中，相较于单纯应用PD-1/PD-L1单抗或单纯注射GVAX疫苗的小鼠模型，应用PD-1/PD-L1单抗联合了GVAX疫苗的小鼠表现出了更高的存活率[22]；OSBORNE N等的一项针对胃泌素疫苗的小鼠实验中发现，胃泌素疫苗联合PD-1/PD-L1单抗应用与胰恶性肿瘤的效果比单独使用更好[23]；还有一项研究发现，自体DC疫苗联合PD-1/PD-L1单抗治疗胰腺癌也表现出了其优越性[24]。另外，利用PD-1/PD-L1单抗为背景，辅以溶瘤病毒、共刺激分子、激素等的临床试验也在积极进行中，为PD-1/PD-L1单抗在胰恶性肿瘤的综合运用不断寻找新的方向[25]。

3 胰腺癌的免疫治疗，道阻且长

胰腺癌的生存率极不乐观，多种临床治疗方案均不能达到满意的结果，免疫治疗虽提供了一种崭新的治疗思路，在大量的实验研究中，也取得了初步的进展，并且作为一种激活机体内免疫细胞来肿瘤细胞的治疗手段，产生的不良反应相对较轻，大部分的患者均能耐受，但遗憾的是，不是所有的胰腺癌患者均能受益，其疗效取决于患者体内PD-1抗体的数量和分布。另外，PD-1/PD-L1单抗在胰腺癌的治疗上及时得到了不俗的疗效，不过仍有研究报道了较为严重的不良反应，仍需要大量的实验研究来提供更加完善的临床证据。因此，我们期待增加联合治疗的样本量，开展更多的实验研究，为胰腺癌的综合治疗添砖加瓦