透皮给药系统在心血管疾病中应用的研究进展Δ

普 娟，高家菊，梅佳华，马云淑

(云南中医药大学中药学院，云南省高校外用给药系统与制剂技术研究重点实验室，云南省傣医药与彝医药重点实验室，昆明 650500)

心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织[主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)]，常见的CVD有冠状动脉疾病、心律失常和高血压等。CVD是我国高发性疾病之一，2017年我国有CVD患者2.9亿人，住院总费用超过705亿元[1-2]。《中国心血管健康与疾病报告2020》的统计数据显示，CVD的发病率和病死率仍然处于上升阶段，目前CVD死亡占城乡居民总死亡原因的首位[3]。目前，CVD的治疗方式主要包括药物治疗、心室辅助装置和心脏移植等。但临床实践中，往往面临缺乏心脏移植供体、心室辅助装置不安全，以及根据当前医疗体系及社会消费水平，普及较为困难等问题，因此患者大多是依赖药物治疗[4]。心血管药物主要包括抗高血压药、抗凝血药、抗心律失常药和抗心力衰竭药等[5-6]。在CVD的诊疗过程中, 由于用药品种繁多，治疗过程复杂，稍有不慎就会出现用药不合理的情况，造成患者发生各种临床不良反应，危及患者的生命健康[7]。因此，CVD的治疗受到了一定阻碍，寻找制剂新技术成为心血管药物研发的新方向。

透皮给药系统(TDDS)指通过患者皮肤表面给药，药物以恒定(或接近恒定)的速度通过皮肤各层，由毛细血管吸收进入体循环达到有效血药浓度并转运至各组织及病灶部位，达到局部或全身治疗作用，实现疾病治疗或预防，是一种无创伤性给药的新途径[8]。从1981年美国Alza公司研发东莨菪碱贴剂上市，到2013年日本TOA EIYO LTD.公司研发比索洛尔贴剂上市，TDDS展现出了极大的潜力及优势，故有关心脏作用药物的TDDS也成为研究趋势之一。因此，笔者就TDDS在CVD中的必要性以及国内外常见心血管药物进行总结，旨在为其在CVD中的临床应用提供更多的理论依据。

1 TDDS应用于CVD的必要性

1.1 透皮给药制剂发展沿革

1981年，美国首创了首个透皮吸收制剂(东莨菪碱贴片)，继而引起国际医药界的普遍关注，也掀起了透皮给药制剂的研究热潮。紧接着，国外又陆续研制出硝酸甘油贴片、尼古丁贴片等透皮吸收制剂。随后，芬太尼贴剂、利多卡因贴片也获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。国内也陆续开发出东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇和1.8%利多卡因等贴片[9-10]。截至2008年，约有19种药物的透皮给药制剂获得批准在全球应用。目前，世界TDDS销售额虽然小于给药系统总销售额的10%，但却以25%的年增长率发展。据相关资料统计，2000年全球销售额达67亿美元，2015年就达到315亿美元，2019年全球市场规模达到60.64亿美元，预计2027年将达到84.15亿美元，总增长率为4.3%[11-12]。目前，透皮贴剂在全球范围的主要销售份额为：美国占56%，欧洲占32%，日本占7%，其他5%；其销售份额的主要品类为可乐定、东莨菪碱、利多卡因和硝酸甘油等，其中治疗CVD的硝酸甘油所占份额较大(占28%)[13]。据估算，我国2019年TDDS的市场规模约为180亿元，其中传统贴膏剂占比约为86.61%，新型透皮给药剂型占13.39%。因此，TDDS发展前景广阔，已成为继口服、注射后的第三大给药系统。

1.2 心血管药物与给药途径的局限性

大多数心血管药物存在组织特异性低、体内不稳定和不良反应较多等缺点。例如，噻嗪类药物会导致患者血钾减少、尿酸增加、胆固醇增高；卡托普利会导致患者咳嗽、血管性水肿；一线抗高血压药吲达帕胺会引发患者低血钾、低血钠；钙通道阻滞剂可能导致患者出现头痛、水肿和面色潮红等症状[14]；长期使用糖皮质激素会导致患者毛细血管变性出血，从而引起皮肤、黏膜出现斑点[15]。此外，传统药物治疗方式主要以口服和静脉注射为主，其采用全身给药，在病灶局部无法维持较高血药浓度，且生物利用度低和不良反应多。林鑫等[16]基于世界卫生组织不良反应术语集(WHOART)对我国心血管药物致不良反应病例报告的分析发现，静脉用药引起的不良反应最多，且多发生于给药后的10 min内。张瑞卿[17]对某市2020年药品不良反应监测报告的统计结果显示，心血管系统药物所引发的不良反应发生率仅次于抗感染药，且呈升高趋势。因而，给药途经的局限以及CVD治疗药物的多样性、长期性可导致全身不良反应及患者依从性低，从而导致CVD治疗率低。

1.3 TDDS的优势

TDDS作为一种非损伤性新型给药途径，与口服、静脉注射途径比较具有以下优点：(1)药物吸收可避免消化道酸碱值、食物及药物在肠道内移动时间等因素的影响；(2)可保证高浓度的药物集中在疾病病灶；(3)避免肝脏首过效应，提高生物利用度；(4)减少给药次数、延长给药间隔，提高患者依从性；(5)适用于儿童及新生儿用药，无注射给药的痛苦及口服给药的不便，安全性高；(6)可减少或避免同源药物在口服或非口服给药过程中的限制；(7)能实现预期作用时间和长期作用时间的药物控制释放；(8)通过体表皮肤给药，能自主决定给药时间，并可随时中断给药[18-25]。

2 TDDS在CVD中的应用

随着我国人口老龄化的加剧以及经济的高速发展，CVD已成为危害人民健康的主要疾病之一。《中国心血管健康与疾病报告2019概要》[26]和《中国心血管健康与疾病报告2020概要》[27]提到，推算我国约有CVD患者3.3亿，其中脑卒中患者1 300万，冠心病患者1 139万，心力衰竭患者890万，风湿性心脏病患者250万，且呈明显增长趋势。目前，尽管发现了新的药物、设备和治疗策略，CVD防治工作取得了一定的成功，但其仍是全世界导致患者死亡和残疾的重要原因，防治形势依然严峻。《中国心血管病报告2018》[28]中也指出，我国CVD患者的数量仍在持续增加。因此，考虑到平衡治疗效果和不良反应的需要，TDDS已成为治疗CVD的新途径和新方向。

2.1 在心绞痛中的应用

柯清月等[29]研究发现，冠心病心绞痛患者采用中药复方穴位贴敷治疗后，心绞痛发作次数下降，心绞痛持续时间缩短，血脂水平得到改善。张贺等[30]研究发现，采用子午流注纳子法穴位贴敷治疗可有效改善稳定性劳力型心绞痛患者的临床症状和生活质量，安全性较好。陈会君等[31]将60例稳定型心绞痛患者随机分为对照组与治疗组，对照组患者采用中药汤剂联合常规西药治疗，治疗组患者在对照组的基础上联合应用穴位贴敷，结果显示，治疗组、对照组的总有效率分别为93.33%、76.67%，且治疗组患者心绞痛发作频率降低、持续时间缩短、硝酸甘油用量减少。尹世奇[32]将由黄芪、丹参、延胡索和川芎组成的治疗心绞痛有显著效果的临床验方研制成新型双层穴位给药的外用贴剂，其载药量大、稳定性好，其主要有效成分丹参酮Ⅱa、黄芪甲苷24 h累积渗透率为2.43%、3.65%，累积释放量为96.91%、98.62%，能够达到透皮释药的目的，定点给药效果较好。还有研究采用穴位贴单用或(和)其他疗法联合治疗不同类型心绞痛，结果显示，穴位贴单用或联合其他疗法，对心绞痛患者都能起到一定的治疗作用，且不良反应少[33-34]。

2.2 在高血压中的应用

冯曙霞[35]研究了穴位贴敷联合耳穴压豆对原发性高血压患者血压控制的临床疗效，并通过比较患者干预前后收缩压、舒张压等指标发现，穴位贴敷+耳穴压豆能进一步改善患者血压。柳威等[36]研究发现，中药穴位贴敷联合常规药物治疗可降低高血压患者的收缩压和舒张压，显著改善患者的头晕、头痛症状，且与单纯常规药物治疗相比，效果更显著。蒋宇轩[37]对比了氨氯地平贴剂及其口服制剂的药动学参数，结果显示，应用贴剂给药后，血药浓度达峰时间和消除半衰期都显著增加，可使药物吸收速率减小、消除时间延长，维持有效血药浓度。聂阳等[38]制备了透皮给药制剂尼索地平醇质体，结果显示，其具有较高的药物透皮渗透速率和透皮渗透量，为治疗高血压提供了新思路。Agrawal等[39]研究了抗高血压药卡维地洛和氢氯噻嗪的TDDS，比较了上述两种药物的透皮贴剂与常规速释口服片在健康自愿者中的生物利用度，结果显示，与口服片剂相比，透皮贴剂的生物利用度显著提高。有学者制备了马来酸依那普利透皮贴剂，结果显示，其48 h内具有87.3%的体外释药率和380 μg/cm2/hr的释药通量，与市售片剂相比，其生物利用度提高了3倍，且对高血压模型大鼠有降血压作用[40]。有研究发现，硝酸异山梨酯单剂量或多剂量透皮给药对自发性高血压大鼠具有降压作用，且药效持续时间长[41]；硝酸甘油在脑卒中后急性期作为透皮贴剂给药时，能够降低血压、维持脑血流量，安全性高[42]；大多数β受体阻断剂通过透皮给药途径后，能够提高生物利用度，且改善患者依从性[43]。比索洛尔是治疗高血压的经典药物，由日本TOA EIYO LTD.公司开发出新的透皮吸收制剂，并于2013年9月获批上市；在日本的临床研究结果显示，该药的贴剂与片剂相比，血药浓度上升缓慢，最大-最小血药浓度的差值较小，24 h内降压与心率下降效果稳定。多项研究采用穴位贴治疗高血压患者，结果发现，透皮给药制剂对高血压患者具有一定的治疗作用，且不良反应较单独西药治疗少，使疗效增加、患者满意度提高[44-46]。

2.3 在心律失常中的应用

心律失常也是CVD中的一种重要疾病。克班宁具有较强的抗心律失常作用，但其治疗指数小、安全范围窄，用量不当容易导致中毒或死亡。李婧瑜等[47]制备的克班宁贴剂可明显延长作用时间和降低不良反应，对心律失常模型大鼠具有一定的治疗作用。采用普萘洛尔治疗心律失常，存在生物利用度低、半衰期短等缺点；后为了改良该缺点，出现了1日1次或多日1次给药的贴剂，该剂型稳定性好、不良反应少，且有学者证实其能够平稳释药，能稳定控制释放普萘洛尔达2 d[48]。有学者研究发现，采用比索洛尔透皮贴剂治疗的603例患者中，61例为非心脏手术后心房颤动患者，2例患者因心动过缓停用比索洛尔透皮贴剂；在上述两种情况中，拔除比索洛尔透皮贴片后患者心率都增加，不需要额外治疗；且61例患者中，比索洛尔治疗24 h内恢复窦性心律47例(占77.0%)；心率由基线的(124.8±26.3)次/min降至治疗24 h后的(78.9±16.6)次/min，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗前后24 h收缩压和舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[49]。Matsumoto等[50]研究发现，接受血液透析的2例心房扑动(AF)和阵发性室上性心动过速(PSVT)患者使用比索洛尔透皮贴剂治疗后，可迅速恢复正常窦性心律(该2例患者均未发生过自发性心律逆转)，且不会发生低血压，表明比索洛尔贴剂可能是治疗血液透析患者AF和PSVT的一种新的、更有效的方法。徐佳悦等[51]采用吴茱萸穴位敷贴治疗缓慢型心律失常，结果发现，其对缓慢型心律失常患者24 h平均心率有一定程度的提升效果，并能缩短最长R-R间期，改善中医证候。孙静等[52]研究发现，采用丹附温阳化瘀复律方口服联合中药穴位贴敷治疗阳虚血瘀型缓慢性心律失常患者的疗效较好，与西医常规治疗效果比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 在心肌缺血中的应用

陈栋材等[53]采用自制的丹参素纳米柔性脂质体贴剂对心肌缺血患者进行治疗，发现该贴剂对患者的心肌细胞及缺血后再灌注损伤心肌具有保护作用。有学者制备了川芎嗪醇质体控释贴片，发现其对实验性冠状动脉所致心肌缺血患者的心肌细胞有保护作用，对心脏的复灌性心律失常无明显改善，但能缩小因长时间缺血所引起的心肌梗死范围[54]。晏菲等[55]研究了磷酸川芎嗪贴剂对大鼠心肌缺血的影响，结果显示，磷酸川芎嗪贴剂高、中、低剂量均能明显抑制注射垂体后叶素后15 s至5 min内大鼠心电图S-T段与T波的变化，并显著延长大鼠的凝血时间。有学者研究了川芎嗪透皮贴剂单剂量和多剂量在健康自愿者体内的药动学特征，发现川芎嗪贴剂具有与口服制剂相同的疗效，且血药浓度持续时间长、药物波动小，不良反应少，使用方便，提高了患者的依从性[56]。

3 小结与展望

TDDS是可替代口服和静脉注射的新型给药途径，其具有生物利用度高、不良反应小和患者依从性好等优点，在国内外已被广泛应用于治疗CVD；但其也存在一定的限制性，如在治疗高血压、心绞痛中的应用较为广泛，但在治疗心律失常、心肌缺血等方面应用较少。因此，通过总结TDDS在CVD中的应用，可对研发CVD治疗药物的透皮吸收制剂，以及心血管内科的安全用药起到指导作用，从而保障患者的用药安全，提高治疗效果，改善患者的依从性。

此外，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情席卷全球，在临床中发现的感染者以老年人居多，且多伴患有CVD[57]。因此，在临床治疗中既要考虑COVID-19所致的呼吸系统疾病，也要兼顾CVD的治疗。目前，有研究发现COVID-19可能会导致心脏损伤，但由于COVID-19的特殊性以及药物相互作用的影响，治疗难度较大[58]。随着对COVID-19的深入了解，以及目前已有一些治疗CVD的透皮制剂上市，或许今后透皮给药制剂可作为治疗COVID-19伴CVD患者的辅助手段。

综上所述，随着社会经济的发展、医药技术的革新以及临床患者的需求，TDDS可在CVD的治疗中发挥更重要的作用，全球CVD的治愈率将会有所改善，病死率可得到有效控制，TDDS在CVD的治疗中拥有较好的发展前景。