血常规对乳腺癌的预后评估价值的研究进展

杨 宇 郭佳妮 黄明德

南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科，江苏淮安 223300

乳腺癌已经成为世界范围内女性最常见的恶性肿瘤[1]，严重威胁女性身心健康。1990—2015 年中国乳腺癌死亡率上升了49%[2]。因此，寻找有效的生物标志物应用于临床诊疗、预测癌症转归及预后一直是乳腺癌研究的热点和难点。目前大多数研究发现外周血相关指标包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数等及其复合指标与乳腺癌的预后、治疗效果相关。目前乳腺癌的预后评估因素常用的有肿瘤分期、分子分型、病理类型等指标，而血常规作为临床常见的检查项目，如能明确其与乳腺癌预后的联系，将能够更好地完善乳腺癌的诊治体系，改善患者预后。本文就血常规指标对乳腺癌预后的评估价值进行综述。

1 血常规单独指标

1.1 中性粒细胞计数

目前中性粒细胞单独指标在乳腺癌预后中的研究较少。有研究发现较高的中性粒细胞计数与肿瘤浸润淋巴细胞计数呈负相关[3]，而较高的肿瘤浸润性淋巴细胞与较好的乳腺癌预后具有相关性[4]。这也反映出较高的中性粒细胞可能与乳腺癌较差的预后相关。其中的机制包括：①中性粒细胞可抑制淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和活化T 细胞的杀伤活性而抑制免疫系统[3]；②中性粒细胞可以通过产生中性粒细胞弹性蛋白酶增强肿瘤的增殖能力[5]；③中性粒细胞通过促进血管生成来支持肿瘤生长[6]。

1.2 淋巴细胞计数

淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，其组成、数量及功能状态决定了机体抗肿瘤免疫的能力。淋巴细胞可以作为治疗后乳腺癌的复发的预测因子。Vicente等[7]发现低淋巴细胞计数对乳腺癌患者更差的无病生存期（disease-free survival，DFS）及与新辅助化疗后乳腺癌复发有一定的相关性。Cho 等[8]研究发现，放疗后，淋巴细胞计数减少患者的10 年同侧乳腺癌复发率（16.2%）明显更高。

淋巴细胞计数也是人类表皮生长因子受体-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌曲妥珠单抗疗效的预测因子。在HER-2 阳性的乳腺癌患者中，治疗前淋巴细胞计数减少，提示使用曲妥珠单抗疗效欠佳[9]。

淋巴细胞计数在验证乳腺癌生存率方面也有临床价值。计数高者DFS 明显高于淋巴细胞计数低者[10]。化疗后淋巴细胞计数高的患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）明显好于淋巴细胞计数低的患者[11]。Afghahi 等[12]对三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的研究发现，在辅助化疗后外周血淋巴细胞计数减少的乳腺癌患者5 年疾病特异性死亡率为15%，而没有淋巴细胞计数减少的患者为4%。

总体而言，较低的循环淋巴细胞计数与乳腺癌较差的预后相关。其中的机制包括：①肿瘤患者自身存在免疫缺陷、免疫逃避等原因；②肿瘤的快速生长导致淋巴细胞的急剧消耗；③化疗对机体免疫系统的损伤导致淋巴细胞降低。在今后的研究中，对外周血淋巴细胞进行亚群分析，评估每个亚型淋巴细胞在乳腺癌预后中的作用，对发展淋巴细胞的预后作用相当重要。

1.3 血小板计数

血小板是骨髓成熟巨核细胞胞浆脱落下来的小块胞质，具有多种活性作用。在同侧淋巴结转移的乳腺癌患者中，高血小板计数与较差的预后相关[13]。炎性乳腺癌中，当血小板增多时，患者总生存率较差[14]。提示血小板计数可用于区分高危患者以获得临床效益，其中的原因包括：①血小板可分泌血管内皮生长因子促进肿瘤生长；②高血小板也可导致肿瘤患者发生肿瘤相关栓塞事件导致不良预后。

1.4 其他血常规单独指标

其他血常规单独指标的研究中发现，术前单核细胞计数高的乳腺癌患者总生存期（overall survival，OS）的较短，是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的不良预后因素[15]。血小板分布宽度＞16.8%预示乳腺癌患者总体生存率较低[16]。治疗前嗜酸性粒细胞计数较高时，患者复发率低，乳腺癌特异性生存期较长[17]。另外循环白细胞计数可预测乳腺癌患者的临床预后[18]。

以上研究证明，血小板分布宽度、单核细胞计数、嗜酸性粒细胞计数及白细胞计数等均可作为判断乳腺癌预后的指标，然而，这些指标并没有大规模地运用在临床中，并且没有更大型的研究进一步去深入研究。应该合理运用这些指标与其他主流指标相结合来更好地判断乳腺癌的预后。

2 血常规复合指标

近年来，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）及其他相关指标的比值作为炎症标志物成为预测乳腺癌预后的热点。炎症反应的持续在肿瘤的启动、促进、恶变、侵袭和转移中起着重要作用[19]。炎症内部的细胞因子和生长因子通过在肿瘤微环境内的免疫细胞释放，通过提高其增殖、抗细胞死亡和耐受性，直接促进肿瘤生长和进展[20]。NLR、PLR、LMR 等炎症指标在乳腺癌预后中已有研究，现将其预后价值的运用阐述如下。

2.1 NLR

NLR 是近年来的一项热门指标。中性粒细胞作为机体的主要炎症反应细胞，淋巴细胞作为机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞。当NLR 高时，机体中性粒细胞较高，淋巴细胞较低，反映了炎症反应严重与机体低免疫状态，有利于肿瘤的进展。

利用NLR 可以初步对人群进行乳腺癌筛查，乳腺癌患者的NLR 平均值明显高于正常人群[21]。治疗前，可以根据NLR 对乳腺癌分期进行初步判断。有研究报道，NLR 越高，预示着乳腺癌的分期越晚[22]。另外大多数研究的结果也证实了NLR 与乳腺癌预后的联系。在HER-2 阴性乳腺癌中，当NLR 的截断值为2.74 时，NLR＜2.74 的患者获得了更好的病理完全缓解率（pathological complete remission，PCR）及DFS[23]。在HER-2 阳性乳腺癌中，治疗前较低的NLR 值与较好的DFS 相关[24]，提示了将来在使用曲妥珠单抗前，可以参考NLR 值对可能获益的患者进行初步判断。

NLR 也可以作为乳腺癌是否复发的预测因子。Moon 等[25]对在乳腺癌治疗5 年后无疾病进展的330 例患者进行分析，发现NLR 升高是晚期复发的独立危险因素。这提示了在临床工作中，应该做好高NLR 患者的相应预防措施，降低未来复发风险。

总体来说，NLR 在乳腺癌中的预测作用已基本得到认可。然而，目前的研究尚无公认的截断值标准，而当截断值不同时往往会得到不同的结果[26]。故仍然需要更多的大型研究确定其最佳截断值以更好地预测乳腺癌的预后。另外多数研究选取的是治疗前的NLR，关于治疗期间NLR 变化与预后之间的关系研究较少，这也是未来研究的新方向。

2.2 PLR

由于血小板本身具有促进肿瘤生长、抑制免疫微环境的作用，与淋巴细胞的比值的高低也反映了促肿瘤与抑制肿瘤生长之间的平衡，当PLR 升高时，提示机体促肿瘤进展作用较强，提示患者预后不良。

早期乳腺癌术前高PLR 患者更容易发生前哨淋巴结转移[27]。在乳腺癌预后相关分析中，PLR 的预测作用差异较大。有学者发现，低PLR 患者，无论其分子分型如何，均可在新辅助化疗后获得更好的PCR[28]。在一项探讨了PLR 在乳腺癌预后预测作用的meta 分析中发现，PLR 越高的患者预后越差，PLR 升高的患者DFS 较短，PLR 升高与患者的OS 不良和复发风险高相关[29]。而也有研究没有发现PLR 与乳腺癌预后之间的相关性。有研究发现，晚期乳腺癌患者中，只有NLR 值是PCR 的独立的预测因素，而在PLR 和LMR中则没有观察到类似的结果[30]。Peng 等[21]也发现治疗前PLR 不是新辅助化疗的独立预测因子。PLR 的预测价值也存在着一些局限性。有研究显示PLR 仅在淋巴细胞计数正常的患者中体现出更高的死亡率[31]。

可见目前PLR 在乳腺癌中的预测作用存在着一定的争议，其预测作用也较为局限，PLR 的截断值也不统一，这与回顾性研究存在一定的偏倚有一定的联系，未来需要更多的前瞻性研究去验证PLR 的预测作用。

2.3 LMR

单核细胞通过诱导免疫耐受、血管生成和肿瘤细胞扩散增加的各种机制影响肿瘤微环境，然而，单核细胞也可以产生抗肿瘤效应并激活抗原呈递细胞[32]。由于单核细胞在肿瘤中的这些作用，LMR 可以反映乳腺癌的预后。

当乳腺癌中LMR 的截断水平设定为6.00 时，高LMR 组相对于低LMR 组有着更好的预后[33]。另外，高LMR 和PCR 与乳腺癌患者的DFS 相关[34]。而一项对808 例接受新辅助化疗手术的乳腺癌患者的回顾性发现，低LMR（＜6.1）被认为是乳腺癌患者新辅助化疗效果的有利预测因素[21]。可见LMR 与乳腺癌预后存在联系，但其标准仍存在争议，这也与单核细胞可促进肿瘤生长的同时也具有抗肿瘤作用有关。

LMR 是乳腺癌预后的有前景的预测因子，未来需进行更多的前瞻性及多中心的研究来发掘其预测潜力。

2.4 其他相关联合运用指标

临床上还有一些关于血常规常见指标的其他组合方式也能够预测乳腺癌预后。泛免疫炎症值（panimmune-inflammation-value，PIV）是一种新型的血常规预测因子，PIV 定义为外周血中性粒细胞、血小板和单核细胞计数的乘积除以淋巴细胞计数。研究发现PIV 对接受一线曲妥珠单抗的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者PFS 及OS 的预测作用优于PLR[35]。

运用血小板计数和淋巴细胞与单核细胞比率（combination of platelet count and lymphocyte to monocyte ratio，COP-LMR）的组合对409 例接受手术切除的乳腺癌患者预后进行分析发现，COP-LMR 升高是DFS 和总体生存率的独立预测因子，在HER-2 阴性乳腺癌中与预后显著相关[36]。

基于外周血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数构建的新的全身炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）是最近新的研究热点，其计算公式：中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数。在乳腺癌中，SIRI 与预后密切相关。在一项949 例行手术治疗的乳腺癌患者中，术前SIRI＜0.65 的乳腺癌患者的OS 显著高于SIRI≥0.65 的乳腺癌患者，并且根据SIRI、分级和TNM 分期及SIRI 生成的风险预测体系比单独使用TNM 分期更准确地预测乳腺癌患者的5 年和10 年生存率[37]。SIRI 具有可重复、方便、无创等优点，是乳腺癌患者筛查及判断预后的有用指标。

3 小结

目前血常规指标对乳腺癌预后价值评估作用研究仍然存在一些局限性。①大对数研究为回顾性研究，自身存在一定偏倚，大样本及多中心、前瞻性研究不足；②目前相关指标如PLR、LMR 的研究结果争议仍然存在；③大多数指标无统一截断值；④血常规指标对预后能够评估的机制仍不明确，需要进一步研究。

总体而言，血常规相关指标特别是淋巴细胞计数、NLR 及一些最新的组合指标在乳腺癌预后评估中有重要价值。未来可进一步探究血常规指标与肿瘤分期、与乳腺癌分子分型等方面的联系。作为临床上一种非侵入性、简便、常见、经济的预测指标，可以与常规病理诊断、影像学、肿瘤标志物等诊断手段相结合，更好地对乳腺癌的诊断、治疗、预后进行指导。血常规指标是一种具有前景的预测因子。