中药对原发性肝癌复发转移临床疗效的Meta分析

谌泽芳， 邓天好， 刘珍， 岑章敏

1.湖南省中西医结合医院，湖南 长沙 410006；2.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006

原发性肝癌简称为肝癌，是我国一种高发的消化道恶性肿瘤，主要为肝细胞或肝内胆管上皮细胞恶变形成[1]。每年我国新发肝癌病例和肝癌死亡病例均约占全球病例的50%，是我国高发的危害性较大的恶性肿瘤之一[2]。目前西医治疗的主要方式包括：手术切除、肝动脉化疗栓塞术、放疗、局部消融等。手术切除是原发性肝癌最有效的治疗方式，但术后5 年内有50%～70%的患者复发，病情发展快，且容易转移[3]。因此，术后常辅助肝动脉化疗栓塞术、局部消融及化疗等来减少术后复发转移，但复发率仍然处于较高水平，治疗过程中不良反应较多，生存率较差。中医药在改善肝癌患者临床症状、减轻不良反应、提高患者生存率方面具有显著优势。同时，中医药治疗或中医药联合西医治疗原发性肝癌的复发转移取得了明显的临床疗效[5-33]。目前，国内外大部分研究都为中医药联合西医治疗原发性肝癌的安全性和疗效性研究，但尚缺乏对中医药治疗原发性肝癌复发及转移作用的系统评价或Meta 分析[4-6]。因此本研究采用Meta 分析方法，对于中药治疗或者中药联合西医治疗原发性肝癌患者复发转移的临床疗效进行系统评价，以期对原发性肝癌的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：中药或中药联合西医治疗原发性肝癌的相关随机对照研究，语种为中英文。②研究对象：所有患者均符合《原发性肝癌诊断标准》[7]诊断为原发性肝癌的患者。③干预措施：治疗组采用中药治疗或者中药治疗联合西医治疗，对照组采用西医治疗或者安慰剂。④主要结局指标：复发率、转移率；次要结局指标：瘤体近期疗效、生存率、不良反应。

1.2 排除标准

①中医干预措施为艾灸、针刺、穴位贴敷；②研究资料不完善或者统计方法存在明显错误；③全文不能获得、经验总结、个案报道、大会摘要、理论探讨、动物实验、综述、重复发表或评论类文献。

1.3 检索策略

检索中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据（WANFANG DATA）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science，检索日期为建库至2022 年7 月1 日。本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件：（“原发性肝癌”OR“肝细胞癌”OR“肝胆管细胞癌”OR“肝癌”）AND（“肝癌复发”OR “肝癌转移”）AND（“中医”OR“中药”）AND“临床随机”；英文主题词搜索条件：（“Primary liver cancer”OR“Liver Neoplasms”OR“liver cancer”OR“hepatocellular carcinoma”） AND （“metastasis”OR“recurrence”） AND（“Medicine”OR“Chinese Traditional”）AND“randomized controlled trial”等，根据各数据库不同检索策略进行相应调整。

1.4 文献筛选与数据提取

将检索的文献导入Endnote 软件去重，由两位研究者根据事先确定的筛选标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则与第三方协商解决。资料提取内容包括纳入文献的发表年限、第一作者、研究人数、疗程、干预措施、对照措施、结局指标等。

1.5 文献质量评价

由两名研究者按照Cochrane 协作网的偏移风险评估工具对纳入研究进行质量评价，从随机序列的产生、分配隐匿的实施、盲法、结果数据的完整性、结果的选择性报告和其他可能影响评价结果的偏倚等方面进行评价，每个方面根据评价标准判断为“高偏移风险”“低偏移风险”和“有一定风险”3个等级。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对提取的数据进行Meta分析。连续型变量资料以均数差（mean different，MD）或标准化均数差（standard mean different，SMD）为统计量，计数资料用比值比（odds ratio，OR）作为统计量，计算其95%可信区间（confidence interval，CI）。用χ2检验和I2检验判断异质性，若P≥0.05，I2≤50%代表各研究间异质性较低，利用固定效应模型进行合并数据；若P＜0.05，I2＞50%，代表研究间存在异质性较高，利用随机效应模型进行合并数据。P＜0.05表示差异有统计学意义。最后绘制出相应的漏斗图进行分析评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索文献共10 467篇，去重后剩余2 406篇；按照纳入、排除标准进一步筛选，最终纳入文献25篇（中文23篇，英文2篇）。见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的25 篇文献均为RCT，共纳入肝癌患者2 648例，其中对照组1 311例，干预措施为手术切除、肝动脉栓塞化疗术、射频消融、保肝治疗、射波刀治疗、氩氦刀、微波消融等；治疗组1 337例，干预措施包括 11 篇为中药汤剂[10-11，17-18，20-22，28-31]，1 篇为中药膏剂[8]，1篇为中药粉剂[15]，11篇为中成药[9，12-14，16，19，23-24，26-27，32]，1 篇为汤剂合丸剂[25]。见表 1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

（续表1）

2.3 纳入RCT文献的质量评价

在随机序列产生方法方面，有11 项研究为随机数字表法[9，12，17，19，21-22，24，27-29，31]，1 项为电脑双盲随机[30]，1项为代码随机[15]，均评为低风险；1项为入院先后顺序[16]，1 项为配对分组[20]，1 项为治疗方法[23]，这3 项评为高风险；9 项研究未提及具体随机分组方法[8，10-11，14-15，18，25-26，32]。1 项提及盲法[15]。4 项提及分配隐藏[28-31]。2项研究数据丢失[13，18]。所有研究均报告了结局评价指标。其他偏倚来源为不清楚。见图2，图3。

图2 偏倚风险分布图Figure 2 Bias risk distribution graph

图3 纳入研究偏倚风险评估结果Figure 3 Detailed risk assessment of bias included in the study

2.4 Meta分析结果

2.4.1 不同时间的复发率

2.4.1.1 12个月复发率 16篇文献[9-10，13-14，16-22，24，26-29]报道了12个月复发率，共1 905例患者，治疗组955例，对照组950例。所有纳入研究显示：P=0.26，I2=17%，各研究结果间异质性较低，选择固定效应模型，结果显示治疗组复发率明显低于对照组，[OR = 0.47，95%CI =（0.38，0.58）]，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见图4。

图4 12个月复发率森林图Figure 4 Forest plot of 12-month recurrence rate

2.4.1.2 24 个月复发率 11 篇文献[9，13-14，16-19，22，26-27，32]报道了24 个月复发率，共1 227 例患者，治疗组611 例，对照组616 例。所有纳入研究显示：P=0.07，I2=41%，各研究结果间异质性较低，采用固定效应模型分析，与对照组相比，在西医治疗基础上联用中医药治疗可显著降低患者复发率，[OR = 0.44，95%CI（0.35，0.56）]，差异有统计学意义（P＜0.01）。见图5。

图5 24个月复发率森林图Figure 5 Forest plot of 24-month recurrence rate

2.4.1.3 36 个月复发率 7篇文献[13，17，20-21，25-26，30]报道了36个月复发率，共935例患者，治疗组470例，对照组465 例。所有纳入研究显示：P=0.002，I2=71%，选择随机效应模型，结果显示在西医治疗基础上联合中医药治疗，可显著降低患者复发率，[OR = 0.46，95%CI（0.25，0.85）]，差异具有统计学意义（P=0.01）。见图6。

图6 36个月复发率森林图Figure 6 Forest plot of 36-month recurrence rate

2.4.2 转移率 7 篇文献[8，11-12，15，23，31-32]报道了两组的转移率，共539 例患者，治疗组279 例，对照组260 例。所有纳入研究显示：P= 0.83，I2= 0%，选择固定效应模型，结果显示，与单纯应用西医治疗相比，联合中医药进行干预的患者转移率明显降低，[OR = 0.31，95%CI（0.20，0.47）]，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见图7。

图7 转移率森林图Figure 7 Forest plot of transfer rate

2.4.3 瘤体近期疗效 9 篇文献[12，18，22-24，27，29，31-32]报道了两组的瘤体近期疗效，共786 例患者，治疗组399 例，对照组387 例。所有纳入研究显示：P=0.94，I2=0%，选择固定效应模型，结果显示治疗组和对照组差异具有统计学意义（P＜0.01），[OR = 3.27，95%CI（2.35，4.54）]，提示应用中医药联合西医治疗原发性肝癌可以有效提高瘤体近期疗效。见图8。

图8 瘤体近期疗效森林图Figure 8 Forest plot of the tumor’s near-term curative effect

2.4.4 不同时间生存率

2.4.4.1 12个月生存率 11篇文献[9，14，17-18，20-22，25-26，29-30]报道了两组12 个月生存率，共994 例患者，治疗组502 例，对照组492 例。所有纳入研究显示：P=0.15，I2=31%，选择固定效应模型，结果显示治疗组和对照组差异具有统计学意义（P＜0.01），[OR=2.50，95%CI（1.79，3.47）]，提示应用中医药联合西医治疗原发性肝癌可以有效提高12 个月生存率。见图9。

图9 12个月生存率森林图Figure 9 Forest plot of 12-month survival rate

2.4.4.2 24个月生存率 7篇文献[9，14，17-18，22，26，30]报道了24个月生存率，共599例患者，治疗组300例，对照组299 例。所有纳入研究显示：P= 0.55，I2=0%，选择固定效应模型，结果显示中医药干预后肝癌患者的生存率明显高于对照组，[OR = 1.83，95%CI（1.27，2.63）]，差异具有统计学意义（P=0.000 1）。见图10。

图10 24个月生存率森林图Figure 10 Forest plot of 24-month survival rate

2.4.4.3 36个月生存率 6 篇文献[17，20-21，25-26，30]报道了36 个月生存率，共571 例患者，治疗组290 例，对照组281 例。所有纳入研究显示：P= 0.007，I2=69%，选择随机效应模型，结果显示肝癌患者治疗组生存率明显高于对照组，[OR=3.08，95%CI（1.53，6.18）]，差异具有统计学意义（P= 0.002）。见图11。

图11 36个月生存率森林图Figure 11 Forest plot of 36-month survival rate

2.4.5 不良反应 5 篇文献[12，23，25，29-30]报道了不良反应，共367例患者，治疗组186例，对照组181例。所有纳入研究显示：P=0.59，I2=0%，选择固定效应模型，结果显示治疗组的不良反应发生情况明显少于对照组，结果差异具有统计学意义（P＜0.01），[OR=0.15，95%C（I0.09，0.27）]。见图12。2.4.6 发表偏倚评估 将纳入研究数量≥10 项的结局指标绘制漏斗图，评估是否存在发表偏倚。12、24 个月复发率12 个月生存率的漏斗图分析见图13。散点大多位于漏斗内，12个月生存率的漏斗图，左右两边基本对称，发表偏倚不大；12 个月复发率、24 个月复发率漏斗图左右对称性较差，提示纳入的研究存在潜在的发表偏倚。

图12 不良反应森林图Figure 12 Forest plot of adverse effects rate

图13 研究数量≥10项的结局指标漏斗图Figure 13 Funnel chart of outcome measures ≥10 studies

3 讨论

肝癌是消化道恶性肿瘤，在中国其发病率居第五，死亡率排第二，均高于世界水平，给我国社会经济带了极大的负担[33]。肝癌的起病较为隐匿，大部分患者初期无明显症状，等到发现时往往已经是晚期，失去了手术治疗指征，治疗上往往需要多学科，多靶点，多方案联合。目前，西医治疗一般为药物性治疗、射频消融、经动脉化疗栓塞术、放射治疗等，患者治疗过程中出现不同程度的不良反应，治疗后的复发转移率也居高不下[34]。因此，单纯的西医治疗不能满足肝癌患者延长生存期，提高生活质量的需求。肝癌在中医学称“癥瘕”“积聚”“鼓胀”“肝积”等，病因复杂，总体病机为本虚标实，虚实夹杂[35]。根据患者临床情况，辨证论治，充分发挥中医药独特优势，能够全程有效的防治原发性肝癌，减少复发转移、提高临床疗效。本次纳入的中药复方具有活血化瘀、补虚扶正、健脾理气、化瘀软坚等作用，切合疾病基本病机。因此中医药在治疗肝癌方面具有良好的前景。本研究通过Meta 分析的系统评估方法，分析复发率（12、24、36 个月）、转移率、瘤体近期疗效、生存率（12、24、36 个月）以及不良反应等临床指标，为临床用药提供依据。

近年来，大量关于中医药对于肝癌的安全性及疗效性Meta 分析，表明中医药在治疗肝癌方面有着明确的疗效，但目前尚未有研究系统评价中药对于肝癌复发率与转移率的作用[5，36]。因此，相较于大部分的Meta 分析，本研究收集有关中医药防治原发性肝癌复发或转移的RCT 研究进行分析。Meta 分析的结果提示中医药治疗或者在西医基础上联用中医药进行治疗在降低复发率（12 个月、24个月、36个月）、减少转移率、改善瘤体近期疗效、提高生存率（12 个月、24 个月、36 个月）、减少不良反应方面均有显著优势，差异均有统计学意义。这说明中医药治疗或者在西医治疗基础上联合中医药治疗，可以有效防治原发性肝癌复发转移，在一定程度上控制肿瘤进展，提高肝癌的临床疗效。

本研究存在一些局限性，①纳入文献大部分是小样本，单中心的研究，可能会引起偏倚；②纳入研究的疗程不同，中药组方及剂量不同，对照组的干预措施也不同；③纳入文献质量偏低，大部分研究存在盲法缺失、随机分配方法及分配隐藏不明确等。

综上所述，应用中药或者在西医常规治疗基础上联用中药防治原发性肝癌的复发转移具有明显疗效，在减少不良反应、延长生存率等临床方面，较单独使用西医治疗具有显著的优势。将来还需要进行更大样本量、高质量的RCT文章来进一步验证中医药防治原发性肝癌复发转移的疗效。