成人肺部炎性肌纤维母细胞瘤25例临床病理分析

王冉月，武春燕，侯立坤，谢惠康，董正伟，张 伟，张莉萍

炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)是一种少见的间叶源性肿瘤，呈现交界性或低度恶性潜能的生物学行为，由纤维母细胞/肌纤维母细胞样梭形细胞组成，伴浆细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，可发生于全身各处，好发于肺部，占所有肺部肿瘤的0.04%～0.07%[1]。IMT常见于16岁以下儿童，40岁以上成年患者少见[2]。成人肺部IMT相关文献报道较少，且多为个案报道或小样本分析。本文收集25例成人肺部IMT，探讨该肿瘤的临床病理学特征、影像学表现、诊断及鉴别诊断、预后等，并复习相关文献，旨在提高临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2010年1月～2021年8月同济大学附属上海市肺科医院存档的成人肺部IMT手术切除标本25例。临床及影像学资料来自本院电子病历系统。随访信息通过电话沟通获得。所有病例均经两位高年资病理医师复片。

1.2 方法免疫组化染色采用EnVision两步法。所用抗体包括ALK-D5F3、CK、vimentin、SMA、desmin、S-100、CD34、BCL-2、Ki-67等。所用试剂均购自Dako公司，使用全自动免疫组化染色仪进行染色，设立阳性及阴性对照，操作步骤严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 临床及影像学特征25例患者中，11例男性，14例女性。患者年龄19～62岁，平均41岁，中位年龄39岁。18例为无症状体检发现，7例出现咳嗽、咳痰、咯血、发热、胸痛等临床表现。所有患者均行CT检查，表现为肺内实性结节或支气管内占位，周围型占84%(21/25)，中央型占16%(4/25)。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿瘤切面灰白色或灰黄色，质地中等，界尚清，其中1例伴囊性变，1例切面有黏滑感。肿瘤最大径0.8～6.0 cm，平均2.8 cm。

2.2.2镜检 肿瘤细胞丰富，细胞呈梭形、束状排列，界限不清，细胞核呈梭形、卵圆形，两端钝圆，未见明显核仁，胞质丰富，嗜伊红。肿瘤细胞异型性不明显或轻度异型，未见坏死。本组1例肿瘤细胞局部异型，呈胖梭形，可见核深染、泡状核及核仁。IMT可分为3个亚型：(1)细胞丰富型/致密束状型；(2)少细胞纤维型/纤维瘤病样型；(3)黏液样/结节性筋膜炎样型。本组21例为致密束状型，4例见核分裂(2例为1个/10 HPF，1例为3个/10 HPF，1例为4个/10 HPF)，未见病理性核分裂象，未见坏死(图1)。3例为纤维瘤病样型(图2)。1例为黏液样型(1/25)(图3)。10例肿瘤细胞局部胖梭形，异型性明显，可见核深染、泡状核及核仁，未见明显核分裂(图4)。部分病例见泡沫样组织细胞，有时聚集成片，部分见散在的杜顿样多核巨细胞(图5)。

图1 致密束状型炎性肌纤维母细胞瘤，肿瘤细胞丰富，呈束状，可见淋巴细胞、浆细胞浸润 图2 纤维瘤病样型炎性肌纤维母细胞瘤，间质纤维化，肿瘤细胞排列稀疏，可见炎细胞浸润 图3 黏液样型炎性肌纤维母细胞瘤，肿瘤细胞排列稀疏，间质黏液水肿 图4 肿瘤细胞局部胖梭形，异型性明显，可见核深染、泡状核及核仁 图5 炎性肌纤维母细胞瘤中可见泡沫细胞及多核巨细胞 图6 ALK-D5F3胞质弥漫阳性，EnVision两步法 图7 SMA胞质弥漫阳性，EnVision两步法

2.3 免疫表型肿瘤细胞vimentin(25/25)、ALK-D5F3(22/25)(图6)、SMA(18/25)(图7)、desmin(5/25)、S-100(4/25)、CD34(2/25)和BCL-2(4/25)均阳性，CK均阴性，Ki-67增殖指数为0～1%。

2.4 随访患者术后随访1～124个月，中位随访时间36个月，术后未行放、化疗，均无复发或死亡。

3 讨论

1939年IMT首次被报道。研究者曾认为IMT是一种炎症性病变，随着研究的不断深入，发现IMT具有侵袭、复发、转移的可能，于2002年被WHO归类为交界性肿瘤。IMT可发生于全身多个器官，好发于肺部，还可发生于肠系膜、大网膜等部位[3]。

3.1 临床特征肺部IMT好发于16岁以下儿童及年轻患者，成年患者少见，无明显性别及地域差异，女性略多见[4-5]。本组25例成人肺部IMT患者平均年龄41岁，中位年龄39岁，女性(56%)略多于男性(44%)。肺部IMT无特异性临床症状，若发生于支气管内可引起胸痛、咳嗽、气急等表现。本组4例中央型患者均出现咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、胸痛等症状。另外患者还可因肿瘤引起白细胞介素6(IL-6)升高，出现发热、体重减轻、实验室检测指标异常等现象[5]。IMT的病因未明，有研究者猜测可能与创伤、感染及炎症反应有关[4, 6-7]。

3.2 影像学表现IMT影像学多表现为单发的周围型孤立性结节[8]。本组2例(2/25)为支气管内新生物，21例(21/25)为肺内周围型结节，其中22例(22/25)境界清楚，1例(1/25)伴囊性变，3例(3/25)边界不清并伴有毛刺征。

3.3 病理特征根据肿瘤细胞的丰富程度和间质特点可分为3个亚型：(1)细胞丰富型/致密束状型，肿瘤细胞呈梭形、束状或席纹状排列，细胞较丰富，界限不清，细胞核呈长梭形、短梭形或卵圆形，两端钝圆，核仁不明显，胞质丰富淡染，嗜伊红，肿瘤间质簇状或散在炎细胞浸润，多为淋巴细胞、浆细胞；(2)少细胞纤维型/纤维瘤病样型，间质纤维胶原增生，较多量浆细胞及淋巴细胞浸润，梭形细胞稀少，与瘢痕相似；(3)黏液样/结节性筋膜炎样型，组织疏松水肿，背景黏液样，各种炎细胞浸润，梭形细胞稀疏，散在分布，与结节性筋膜炎相似。此外，Mario等[9]在腹腔IMT患者中发现一类高度侵袭性的上皮型IMT，瘤细胞呈胖梭形、上皮样，可见胞质丰富、核仁明显的神经节细胞样细胞，间质黏液样，有较多中性粒细胞浸润，少见浆细胞浸润，核分裂象约4个/10 HPF，其中62.5%(5/8)的患者于36个月内死亡，预后较差。本组未发现类似病例。

3.4 免疫表型ALK在50%～60%IMT中呈阳性，具有较好的特异性，可作为IMT的鉴别诊断指标。本组88%病例ALK阳性(22/25)，阳性率偏高。

IMT起源于纤维母细胞/肌纤维母细胞，vimentin、SMA、desmin、Caldesmon可胞质阳性。S-100、CD34、BCL-2偶见阳性，CK阴性，Ki-67增殖指数低。本组vimentin、ALK-Vetana、SMA阳性，少数病例desmin、S-100、CD34、BCL-2阳性，CK阴性，Ki-67增殖指数为0～1%。

3.5 分子检测IMT常出现2p23染色体异常和ALK基因重排。与形态学相似的ALK阴性病例相比，ALK重排阳性与联合化疗后较高的生存率相关，可作为独立的预后因素[10]。常见的融合伴侣基因包括TPM3、TPM4、CLTC、ATIC、CARS、RANBP2、SEC31L1、IGFBP5、FN1等[10-12]。具有RANBP2融合伴侣基因的IMT细胞形态偏卵圆形，显示更强的侵袭性与更差的预后[10]。不同融合伴侣基因在免疫组化定位上有差异。具有TPM3、TPM4、CARS、ATIC和SEC31L1融合伴侣基因的IMT中ALK免疫组化对应胞质弥漫阳性；RANBP2表达定位于核膜核孔处，对应ALK核膜或核周阳性；CLTC融合伴侣基因参与形成选择性蛋白质转运的包被囊泡的主要成分，对应ALK免疫组化胞质颗粒状阳性[4,10]。本组病例均为胞质弥漫阳性。

研究发现，在ALK基因重排阴性病例中，还存在一定比例的ROS、NTRK、RET或PDGFRβ突变，在临床诊断中可作为参考[13]。

3.6 鉴别诊断(1)血管瘤样纤维组织细胞瘤：主要由组织细胞样细胞构成，可见扩张的假血管腔样结构，ALK可呈阳性。肺内实性型血管瘤样纤维组织细胞瘤易与IMT混淆，可通过特征性的纤维包膜和边缘淋巴套样结构、CD68、CD99等免疫组化阳性、EWSR1基因重排作为鉴别诊断依据[14]。(2)平滑肌瘤：由平滑肌细胞构成，结节境界清楚，镜下细胞呈梭形、束状排列，形态温和，SMA等肌源性标志物阳性，ALK阴性。(3)纤维性错构瘤：多表现为孤立性、界清结节，结节由分化成熟的纤维组织构成，膨胀性生长，表面可见内陷的腺上皮，细胞无异型。(4)机化性肺炎：由增生的纤维母细胞、肌纤维母细胞组成，排列疏松，息肉样生长，充满呼吸性细支气管及肺泡，可见小灶肉芽肿。(5)肺原发性黏液样肉瘤：肿瘤呈结节状、网状、条索状，细胞呈梭形、多边形，异型性不等，间质黏液样，分子检测具有特征性EWSR1基因异位。(6)肉瘤样癌：肿瘤细胞呈梭形、多边形，异型性大，免疫组化标记CK与vimentin均阳性。

3.7 治疗及预后肺IMT首选手术治疗。IMT术后5年生存率约为99.0%，10年生存率约为77.7%[15]。其中肺内IMT术后复发率<2%，肺外IMT复发率约25%[4,10]。本组肺内IMT病例均无复发或死亡，预后良好。对于不能行手术或不能完整切除肿瘤的患者，术后可行化疗、放疗、非甾体抗炎药、激素治疗或靶向治疗[7]。ALK阳性患者对蛋白激酶抑制剂(如克唑替尼)的应答较好，临床缓解率较高[5,16]。IMT复发多在初次手术后的1年内发生，患者需定期随访[9]。

综上，肺IMT是一种少见的交界性或低度恶性潜能间叶源性肿瘤，ALK免疫组化阳性支持诊断，肺内IMT较肺外IMT预后更佳。