化生型胸腺瘤17例临床病理观察

陶云兰，朱 坤，赵 丽，袁华尊，许建芳，丁建勇，陈 岗

化生型胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)是一种罕见的具有双相分化特征的胸腺上皮肿瘤，具有独特的组织学特征，但临床及影像学无特异性表现。目前，国内外文献报道较少。本文回顾性分析17例MT的临床病理学及免疫表型特征、诊断及鉴别诊断等，并复习相关文献，以提高对MT的认识水平，为治疗及预后提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料收集2014～2021年复旦大学附属中山医院诊治的17例MT，诊断标准依据WHO(2015)胸腺肿瘤分类标准。所有病例均经两位诊断经验丰富的病理医师重新阅片，复习患者的临床病理资料并进行随访。

1.2 方法手术切除标本均经10%中性福尔马林充分固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，常规HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，抗体包括CK(AE1/AE3)、CK19、p63、CK20、CD5、CD117、CD3、CD20、EMA、vimentin、TdT、Ki-67，均购自Leica及罗氏公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特征17例MT中女性8例，男性9例，男女比约1 ∶1，年龄28～74岁，平均51岁。7例因咳嗽、胸闷、胸痛等非特异性症状就诊，另10例均无明显症状，因体检偶然发现。所有病例均无重症肌无力或其他自身免疫性疾病(表1)。CT检查示肿块均位于前纵隔，为界限清晰的圆形或类圆形软组织密度影。所有病例均手术完整切除肿物，术后均未行放、化疗。Masaoka-Koga分期：Ⅰ期13例，ⅡA期4例。AJCC第8版TNM分期均为Ⅰ期(T1aN0M0)。

表1 17例化生型胸腺瘤的临床特征

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿物最大径1.5～9.5 cm，平均5.1 cm，呈圆形、卵圆形或结节状，包膜完整或部分有包膜，切面灰白、灰黄色，实性，质地细腻。

2.2.2镜检 肿瘤边界清楚，具有双相分化特点，上皮细胞和梭形细胞交错分布，部分区有移行，两者分布均匀，或以某种成分呈优势生长(图1)。上皮细胞呈梁状、条索状、漩涡状、岛状排列或实性排列；细胞轻度异型，呈圆形、卵圆形或多角形，胞质稍丰富，嗜酸性；核圆形，染色质细腻，可见核内包涵体及核沟(图2)，部分可见小核仁。梭形细胞呈短束状、轮辐状排列，中等密度，细胞温和。两种区域均罕见核分裂象，有少量散在淋巴细胞浸润。所有病例均未见坏死。其中4例可见上皮细胞灶性区角化，胞质嗜伊红(图3)；3例可见泡沫样组织细胞聚集(图4)，3例伴沙砾体样钙盐沉积(图5)，1例可见多核细胞(图6)。肿瘤组织周围常见残存的胸腺组织。

2.2.3免疫表型 上皮细胞：CK(AE1/AE3)、CK19(图7)、p63均弥漫阳性；EMA阴性为主，仅在3例中表现为局灶阳性(图8)，1例表现为弱阳性；vimentin弱阳性；CD5多为阴性，仅4例发生灶性区角化区域CD5阳性(图9)。梭形细胞：vimentin、EMA(图10)均弥漫阳性；CK(AE1/AE3)、CK19、p63及CD5均阴性。两种区域CK20、CD117均阴性。间质部分淋巴细胞CD3、CD5阴性，CD20阴性或仅个别细胞阳性；TdT阴性。Ki-67增殖指数均<5%(表2)。

图1 上皮细胞和梭形细胞部分区界清，部分区相互移行 图2 核内包涵体及核沟 图3 灶性区角化，胞质嗜伊红 图4 局灶区泡沫样组织细胞聚集 图5 砂砾体样钙盐沉积 图6 多核细胞 图7 上皮细胞CK19弥漫阳性，EnVision两步法 图8 灶性区角化区域EMA阳性，EnVision两步法 图9 灶性区角化区域CD5阳性，EnVision两步法 图10 梭形细胞EMA弥漫阳性，EnVision两步法

表2 17例化生型胸腺瘤的免疫表型

2.3 随访所有病例均行手术完整切除肿物，术后均未行放、化疗，术后随访5～79个月，平均36个月，未见复发或转移。

3 讨论

MT是一种罕见的胸腺上皮肿瘤，1997年由Suster等[1]首次报道，被描述为“胸腺瘤伴假肉瘤样间质”，他们认为仅上皮细胞为肿瘤成分，梭形细胞是反应性的纤维母/肌纤维母细胞。然而Yoneda等[2]发现上皮细胞和梭形细胞相互移行并双相表达上皮和间叶源性标记，推测两种细胞均为肿瘤性成分，将其命名为“胸腺低级别化生型癌”。WHO(2004)肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤病理学和遗传学分类将其命名为“化生型胸腺瘤”，ICD-O编码为1，认为其是一种具有恶性潜能或交界性的肿瘤。WHO(2015)胸腺肿瘤分类将其ICD-O编码变更为3，体现了对其生物学行为认识的深入。

3.1 临床特征MT较为罕见，迄今为止国内外文献仅报道70余例[1-12]；其好发于成人，年龄28～70岁，男女比例相当，多发于前纵隔，少数可发生于前纵隔以外的异位胸腺组织，如中纵隔[12]及甲状腺内[13]。多数患者无明显症状，在体检时偶然发现，部分患者因咳嗽、胸痛等非特异症状就诊。一般不伴重症肌无力或其他自身免疫性疾病，文献报道仅有3例MT伴发重症肌无力[6,8,14]。

3.2 病理特征肿瘤境界清楚，部分有完整包膜，缺乏胸腺瘤中常见的厚纤维带分隔或囊性改变。由上皮细胞和梭形细胞交错或移行而成，呈双相性生长模式。上皮细胞呈条索状、岛状等排列，细胞卵圆形或多角形，可见核内假包涵体。梭形细胞呈束状排列，无异型性。核分裂象均罕见。肿瘤内有少量淋巴细胞浸润。部分病例中可观察到局灶上皮角化呈漩涡状排列、钙盐沉积及泡沫样组织细胞聚集，这也见于以往的文献中[10]，可能与肿瘤生长缓慢有关，或可作为MT的特殊形态学表现。免疫表型：上皮细胞CK(AE1/AE3)、CK19、p63均阳性，EMA偶有阳性，梭形细胞vimentin阳性，CK、EMA阴性或局灶弱阳性，TdT一般阴性，Ki-67增殖指数<5%。目前仅Tajima等[8]报道1例伴重症肌无力的MT中可见TdT阳性淋巴细胞呈斑片状浸润，推测TdT阳性淋巴细胞聚集可能与重症肌无力的发生有关，而另外2例MT伴发重症肌无力的报道中，其中1例[14]肿瘤内无TdT阳性淋巴细胞，另1例[6]未提及TdT的表达情况。本组17例均未见TdT阳性未成熟T淋巴细胞聚集。通常认为两种区域CD5、CD20、CD117均阴性，而1999年Yoneda等[2]报道5例MT中有2例可见上皮成分CD5局灶阳性，游治杰等[10]报道5例MT中也有3例上皮细胞角化，呈漩涡状排列，但未提及CD5的表达，本组病例中也有4例灶性区角化上皮成分CD5阳性，这在文献中鲜有报道。CD5通常在胸腺癌中呈弥漫阳性，在胸腺瘤上皮细胞中呈阴性，在MT中呈局灶阳性的意义有待进一步分析。

3.3 遗传学特征MT与其他胸腺上皮肿瘤的组织发生和关系尚不清楚。由于AB型胸腺瘤中存在CK(AE1/AE3)阴性、EMA阳性的梭形细胞，Miki等[15]提出MT和A型、AB型胸腺瘤的梭形细胞区域存在一定的相似性。近年有学者[9-10,16-17]发现MT中存在特异性YAP1-MAML2融合，缺乏A型和AB型胸腺瘤中常见的GTF2I基因突变，在分子方面为MT不同于A型及AB型胸腺瘤提供有力支持。但YAP1-MAML2融合基因的功能作用尚有待深入探讨。

3.4 鉴别诊断(1)A型或AB型胸腺瘤：常呈分叶状生长，以梭形或卵圆形上皮细胞为主或混有富于淋巴细胞成分的B样区域，可见TdT阳性未成熟淋巴细胞。(2)胸腺肉瘤样癌：具有高度侵袭性，易侵犯心包、肺及远处转移，预后差；组织学上细胞异型性明显，分化差，常见坏死，Ki-67增殖指数较高。(3)双相型滑膜肉瘤：由上皮细胞和梭形细胞构成，有核分裂象，梭形细胞呈束状或鱼骨状排列，具有异型性。免疫组化标记瘤细胞TLE1、CD99及EMA阳性，遗传学上可检测SYT-SSX基因融合。(4)双相分化的恶性间皮瘤：好发于胸腔、腹腔，细胞双相分化，异型性明显，可见坏死，免疫组化标记瘤细胞Calretinin、WT-1、D2-40及CK5/6阳性，FISH检测p16突变支持诊断。

3.5 治疗及预后目前MT的治疗以手术完整切除为主，预后较好。文献报道MT临床分期(Masaoka-Koga分期)以Ⅰ期为主，约占75%。本组病例中Masaoka-Koga分期：Ⅰ期约占75%，Ⅱ期约占25%；TNM分期均为Ⅰ期，与文献报道较一致。Yoneda等[18]报道1例MT术后14个月出现复发，6年后死亡，经查阅Masaoka-Koga分期为Ⅲ期，推测可能与其未彻底切除肿瘤及分期较晚有关。另有2例组织学转化为肉瘤样癌的报道[3,5]，但缺乏预后信息。本组患者随访5～79个月，均未见复发或转移，可能与其分期较早且完整切除肿瘤有关。

综上所述，MT是一种罕见的、具有双相分化特征的胸腺上皮肿瘤，特征性的形态学表现、免疫表型有助于诊断及鉴别诊断，经手术完整切除后患者预后良好，临床过程相对惰性，其生物学行为尚待积累更多病例进一步分析，并需长期随访。