黄药子药理作用及临床应用

朱大诚 况东 徐丽婷 徐笑明

(江西中医药大学，江西 南昌 330004)

黄药子别名黄药根、苦药子、黄独根等，为薯蓣科多年生草质缠绕藤本黄独(Dioscorea bulbifera L.)的干燥块茎。主产于湖北、湖南、江苏等地。秋冬两季采挖，切片，晒干，生用。黄药子性味苦，寒，有小毒，入肺、肝经。对于其功效，中医典籍《本草纲目》中写道“凉血，降火，消瘿，解毒”，既能清泻肺肝实火、化痰软坚而散结消瘿，治痰火凝结的瘿瘤，又能清热解毒、凉血消肿，治热毒诸证及血热出血。近年来，有许多学者从化学成分、药理作用、临床应用方面对黄药子进行了大量的研究。本文对黄药子的药理作用、临床应用进行综述。

1 药理作用

1.1抗肿瘤作用 研究表明黄药子能明显抑制肿瘤的生长，如胃癌、甲状腺癌、宫颈癌、肝癌及肉瘤细胞等。陈翔等〔1〕通过建立胃癌裸鼠皮下移植瘤模型，观察黄药子醇提物对人胃癌细胞系裸鼠移植瘤的作用及白细胞介素(IL)-8和可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1表达水平的影响。结果显示高剂量(100 mg/kg)黄药子醇提物使移植瘤的体积缩小和瘤体质量明显减轻，低剂量组(50 mg/kg)、高剂量组对瘤体积的抑制率分别为17.86% 和 39.29%，对瘤体质量的抑制率分别为25.00% 和43.75%。同时，黄药子醇提物能明显降低IL-8和sICAM-1的表达，而这可能是其抑瘤机制。郑彬等〔2〕选用低浓度组(60 mg/L)和高浓度组(120 mg/L)的黄药子醇提物，采取CCK-8法、流式细胞术、原位末端转移酶标记技术(TUNEL)染色、反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和Western印迹法等探讨了黄药子醇提物对人胃癌MGC-803细胞的侵袭、凋亡及脂肪酸结合蛋白(FABP)-5表达的影响。结果不同浓度的黄药子醇提物均可明显减慢MGC-803细胞的生长速度，G1期细胞比例降低，S期和G2/M 期比例增高；与空白对照组相比，高浓度组和低浓度组细胞的凋亡率明显升高，增殖、侵袭能力显著下降，在促进凋亡和抑制FABP-5表达的作用方面呈浓度依赖性。并且RT-PCR和Western印迹显示，不同浓度的黄药子醇提物对FABP-5mRNA和蛋白表达都有抑制作用。王磊磊等〔3〕为探讨黄药子醇提物对人胃癌细胞增殖、克隆形成和迁移能力的影响。制备了不同浓度的黄药子醇提物进行体外实验，结果显示，与对照组比较，黄药子醇提物可明显抑制人胃癌细胞株的增殖，平板克隆形成率明显减少，高浓度组的细胞迁移能力明显降低，说明黄药子具有潜在的抑制胃癌细胞转移的能力。李春峰等〔4〕通过体外实验研究了不同质量浓度的黄药子石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物、水层萃取物、醇提物及从石油醚提取物中分离得到的黄独乙素和β-扶桑甾醇两种单体对MGC803、BGC823和SGC7901 3种人胃癌细胞株的增殖影响，发现石油醚萃取物、醇提物、黄独乙素和β-扶桑甾醇均有不同程度的抑制3种人胃癌细胞株的增殖作用；乙酸乙酯萃取物和水萃取物大剂量表现为抑制以上3种人胃癌细胞株的生长作用。丁晓旭等〔5〕采用黄药子提取物的主要成分黄独乙素体外作用于胃癌细胞株SGC-7901，发现黄独乙素能显著抑制SGC-7901细胞的增殖，其抑制机制可能与下调细胞周期蛋白(Cyclin)D1的表达相关。Chen等〔6〕证实黄药子乙醇提取物可清除羟自由基和铵盐自由基而达到抑制胃癌SGC-7901细胞系的增殖，且随着浓度的升高，其抑制率逐渐增加。Ahmad等〔7〕研究表明黄药子通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路，上调B淋巴细胞瘤(Bcl)-2相关X蛋白(Bax)、Bcl-2相关k蛋白(Bak)的表达，下调Bcl-2、Bcl-xL的表达，激活caspase3、8、9、10的活性，从诱导HCT116人结直肠癌细胞凋亡。另外，赵艳等〔8〕通过实验发现黄药子对人甲状腺癌细胞株SW579增殖的抑制机制可能是通过下调Survivin mRNA基因和蛋白的表达，诱导其肿瘤细胞凋亡来实现的。Wang等〔9〕研究发现黄药子乙醇提取物和乙酸乙酯提取物均降低了荷瘤小鼠S180和H22肿瘤细胞的肿瘤重量。黄药子乙酸乙酯提取物能提高小鼠脾和胸腺指数及升高淋巴细胞和中性粒细胞的总量，因此，黄药子的抗肿瘤活性可能与其免疫调节特性有关。赵艳〔10〕通过体外活性筛选实验证实黄药子提取物的抗肿瘤活性作用。结果表明黄药子提取物对人源宫颈癌细胞株Siha、HeLa，肝癌细胞株HepG2的生长均有明显的抑制作用，且具有明显的剂量和时间依赖性，并对不同的细胞株表现出不同的敏感性，说明黄药子抗肿瘤活性呈现出一定的特异性。

1.2抗菌消炎作用

1.2.1抗炎作用 饶有佐等〔11〕应用黄药子的甲醇提取物治疗二甲苯导致的耳肿胀模型小鼠与角叉菜胶导致的足趾肿胀模型大鼠，并检测黄药子对小鼠的急性毒性作用，结果表明黄药子甲醇提取物具有良好的抗炎作用，并呈现出一定的剂量依赖性；实验还显示在抗炎剂量内毒副作用小。王君明等〔12〕利用二甲苯诱导小鼠建立耳肿胀炎症模型，研究了不同浓度黄药子乙醇提取物的抗炎活性，并分析了黄药子醇提物对炎症病理状态下小鼠的肝功能的影响，同时通过分析比较耳内前列腺素PGE2含量，初步探讨其抗炎机制。结果表明黄药子乙醇提取物可以减轻小鼠耳肿胀，且与剂量呈正相关性，但对炎症病理状态下的小鼠肝功能无明显影响。当其浓度为200 mg/kg时，可明显降低小鼠炎症耳组织内过高的炎症因子PGE2的含量，这也可能是黄药子乙醇提取物的抗炎作用的机制。李廷保〔13〕结合黄药子具有散结消肿、清热解毒、凉血止血的功效，研究了黄药子软膏Ⅰ、Ⅱ对银屑病模型豚鼠的治疗效果。实验发现黄药子软膏Ⅰ、Ⅱ组与模型组组间的组织学积分、炎症细胞浸润数比较有差异显著性，说明黄药子软膏对豚鼠耳部的银屑病样病理改变和炎症具有抑制作用。

1.2.2抗菌作用 潘贵珍等〔14〕发现黄药子的水提物、醇提物、丙酮提取物对鸡大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有抑制作用。Shriram等〔15〕从黄药子中分离得到的8-表黄独素E乙酸酯对多药耐药菌有明显抑制效果。胡俊峰等〔16〕通过实验研究发现黄药子的水煎液对金黄色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、猪肺炎链球菌的抑制作用较好；黄药子的有机溶剂提取液的抑菌作用优于水煎液，且抑菌范围广。

1.3抗氧化作用 刘新等〔17〕通过比色法研究了黄药子水提取物和醇提物的体外抗氧化活性。同时测定了黄药子水提物和醇提物的总酚酸和总黄酮的含量。结果显示当浓度范围为0.00～1.00 mg/ml时，黄药子醇提物对二苯代苦味酰基(DPPH·)自由基有较强的清除能力，当浓度为0.20 mg/ml时，其清除率已经达到了93.23%；对羟基自由基的清除能力强于水提物，并呈浓度依赖性；抗脂质过氧化能力和还原能力测定结果均显示醇提物强于水提物。醇提物中的总酚酸210.05 μg/mg，总黄酮为117.93 μg/mg，而水提物中则分别为49.12 μg/mg、和27.25 μg/mg。这说明黄药子中的酚酸和黄酮可能是其抗氧化活性的重要成分。

1.4调节免疫功能 张海谋等〔18〕研究了不同浓度黄药子水煎剂对小鼠免疫功能的影响。用高、中、低剂量黄药子水煎剂对小鼠进行灌胃后，发现中剂量组的B细胞数量增多，淋巴细胞增殖能力明显增强。这意味着中等剂量的黄药子水煎剂能提高小鼠的非特异性免疫功能和特异性免疫功能。邴兆伟〔19〕研究了解毒消瘿散外敷配合栀子清肝汤及泼尼松治疗亚急性甲状腺炎患者对免疫功能的血清IL-3、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平的影响。治疗前后对比发现，治疗后IL-3、IL-2显著升高，而TNF-α水平均较治疗前显著降低。IL-3主要由活化的细胞毒性淋巴细胞和辅助性T细胞产生，IL-2是由Th细胞分泌产生，发挥明显免疫调节作用，保护甲状腺功能；TNF-α可诱导甲状腺滤泡上皮细胞生长及异常分化，它的上升使甲状腺细胞损伤加重。因此，该治疗方案能通过调节相关炎症因子IL-3、IL-2、TNF-α的表达水平而明显提高患者的免疫功能。

1.5毒性 黄药子的毒性主要对肝肾组织造成损害，表现为胃纳减退、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾肿大和黄疸等，严重者会出现肝肾衰竭甚至死亡。卓实等〔20〕发现黄药子可在短时间内影响肝细胞膜的通透性，膜的完整性被破坏，从而导致肝细胞损伤。陈莹蓉等〔21〕将不同浓度的黄药子乙醇提取物作用于Caco-2 细胞后，再用黄药子醇提物Caco-2 细胞摄取液作用于HL-7702 和 HepG2 细胞，进行细胞活性实验发现，与对照组比，高剂量组和中剂量组黄药子醇提物Caco-2 细胞摄取液可显著降低HL-7702和HepG2 细胞的存活率；同时高剂量组还导致HL-7702细胞和HepG2细胞上清液中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、丙二醛(MDA)显著升高，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)显著降低。证明黄药子醇提物Caco-2细胞摄取液对HL-7702 和 HepG2细胞有毒性。李寅超等〔22〕也发现黄药子醇提物对肝HL-7702细胞生长有抑制作用，且细胞毒性呈剂量和时间依赖性。齐静等〔23〕研究发现黄药子水提物引起小鼠肝损伤的机制与三磷酸腺苷(ATP)合成减弱、线粒体抗氧化损伤增强等相关，线粒体损伤可能是黄药子造成肝毒性的重要作用机制。王少珍等〔24〕研究发现黄药子可严重影响小鼠肝脏的结构(肝索紊乱、肝细胞明显肿胀且呈气球样变性等)和功能(ALT及AST活性增高)，并影响了相关功能基因的表达，造成肝损伤的作用机制可能是黄药子在肝内经细胞色素P450 酶代谢产生了带有自由基的代谢产物，使胞膜和细胞器脂质过氧化、机体抗氧化能力减弱，或通过直接影响肝内脂质代谢、增强肝脏脂肪酸氧化反应，从而导致肝损伤。杨辉等〔25〕发现较大剂量黄药子对小鼠的肝肾功能有损伤作用，镜下可见肝细胞肿胀、坏死，细胞核浓缩，肝细胞间质出现炎症细胞浸润等组织学变化；肾脏的组织学变化主要表现在近、远曲小管明显肿胀，内膜脱落，形成特殊的蛋白管型，周围出现炎症细胞浸润等。还有研究表明〔26〕黄药子作用大鼠后，使肝内氨基酸、嘌呤、嘧啶、脂质代谢和能量代谢异常，进而导致肝脏毒性。Yang等〔27〕报道了黄药子经氧化应激引起肝脏肿胀、脂肪变性等肝毒性的机制与肝脏miRNAs谱的改变有关，其中miR-200a-3p、miR-5132-5p 和 miR-5130 的表达发生了改变，在经黄药子处理的小鼠肝脏中miR-200a-3p 表达的增加及 miR-5132-5p 和 miR-5130表达的减少，miR-200a-3p参与了氧化应激介导的肝细胞死亡。

2 临床应用

2.1治疗甲状腺疾病

2.1.1治疗甲状腺功能亢进症 蔡进等〔28〕利用自拟四甲丸2号(制龟板、醋制鳖甲、生牡蛎、生珍珠母、浙贝母、刺蒺藜、玄参各150 g，黄药子5 g)联合西药甲巯咪唑片治疗阴虚火旺型的甲状腺功能亢进症，发现联合治疗组的临床有效率为87.8%，高于对照组(单用甲巯咪唑片，75.6%)。表现为联合治疗组能更好地改善患者的临床症状、体征，更有利于游离T3 、T4 、TSH恢复至正常水平，复发率较低，同时未出现肝损害。胡波〔29〕报道了张发荣在治疗甲状腺功能亢进症方面积累的丰富的经验，其从“软坚散结”“活血化瘀”的治法入手，认为黄药子对急性期甲亢的甲状腺肿大、眼突症状有较好疗效；为了避免黄药子的毒性对肝脏的损伤，临床常考虑采用间歇式用药法。王翠微〔30〕报道了卢芳在临床治疗甲状腺功能亢进的经验，在治疗痰气郁结型甲状腺功能亢进症时常加入黄药子，以起化痰软坚作用。易佳佳等〔31〕采用复方甲亢汤(含黄药子)加常规西药治疗治疗甲状腺功能亢进症，总有效率为92.31%，明显高于常规西药治疗(71.79%)。

2.1.2治疗甲状腺腺瘤 张双双等〔32〕总结了姜兆俊治疗甲状腺腺瘤的经验。甲状腺腺瘤大多数为良性病变，少数为恶性病变。故目前手术切除患侧甲状腺为主要治疗手段。在中医角度，该病属“肉瘿”范畴。在治疗该病时运用了理气活血、化痰软坚的方法，用自拟的消瘿汤(海藻15～30 g，昆布15～30 g，生牡蛎30 g，夏枯草15 g，黄药子9 g等)对患者进行治疗，起到了很好的效果。方中的黄药子及昆布、海藻、夏枯草为消瘿要药。

2.1.3治疗甲状腺结节 黄培颖等〔33〕研究了黄药子汤(黄药子、牡蛎各15 g，丹参、赤芍、青箱子、夏枯草各10 g)对甲状腺结节的治疗效果，发现甲状腺结节患者在使用黄药子汤治疗90 d后，其总有效率达96.27%，而服用左甲状腺素钠片治疗的对照组的总有效率为72.41%。证明了黄药子汤可以在短期内缩小甲状腺结节，不影响患者体内的甲状腺素水平，并且与对照组相比，避免了左甲状腺素钠片导致个体甲状腺功能变化差异大的问题。

2.1.4治疗甲状腺炎 由于黄药子具有凉血降火、消瘿解毒的功效，蔡浦玉等〔34〕在治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎时，常合用黄药子，以解决患者烦热易怒、手抖、多汗等各种阳热症，并起到很好的疗效。胡剑卓等〔35〕采用西药联合丹栀逍遥散(含黄药子)治疗亚急性甲状腺炎，其总有效率为97.1%，高于单用西药有效率的82.9%，且存在显著性差异。

2.2治疗恶性肿瘤 目前临床常用黄独注射液、复方黄独注射液、复方黄独片、复方黄独丸等制剂治疗多种恶性肿瘤。临床实践证明〔36〕，黄药子联合其他中药治疗晚期恶性肿瘤所致的疼痛，具有止痛起效快，维持时间长，反复使用无明显依赖性和成瘾性，镇痛显著，无不良反应等特点。

2.2.1治疗肺癌 翟新华〔37〕分析了两例肺癌患者的中医治疗情况。针对两例肺癌患者的临床表现，均采用了黄药子联合其他解毒散结、润肺养阴的药物进行治疗，发现患者胸闷、胸痛、咳痰等症状明显减轻，提高了患者生存质量。王兴臣等〔38〕根据黄药子入肺经，治疗恶肿疮瘘的疗效特点，将其应用于肺癌的治疗上，以起解毒、散结、镇咳的作用，且临床案例表明，经此方法治疗的患者症状有明显改善。

2.2.2治疗白血病 王茂生等〔39〕总结了廊坊市中医医院采用中西医结合方法治疗白血病方面40余年的经验。治疗原则应坚持清解邪毒，护正气；既辨证论治，又要结合辨病治疗，终以提高治愈率，延长无病生存期为目的。针对不同证型的白血病早期或缓解后的复发期，正气未虚时，选择攻邪法，使用黄药子联合半枝莲、白花蛇舌草、山豆根等药进行治疗，取得了较好的疗效。

2.2.3治疗食管癌 唐书生等〔40〕采用自拟的开顺饮(黄药子15 g，威灵仙30 g，冬凌草30～60 g，白花蛇舌草30～60 g，壁虎15 g，山豆根12 g，紫河车30 g，砂仁6 g，薏苡仁30～60 g，生半夏30 g，枳实15 g，丹参20～30 g，大黄6 g，甘草6 g，醋制紫硵砂2 g冲服，对60例食管癌患者进行治疗，通过临床疗效观察后发现，完全缓解1例(1.7%)，部分缓解5例(8.3%)，微效6例(10%)，稳定35例(58.3%)，进展13例( 21.7%)。其中黄药子在该病治疗上起到清热解毒消肿的作用，表明主要含黄药子的开顺饮对食管癌治疗具有一定的疗效。

2.2.4治疗胃癌 宇文亚〔41〕在治疗消化道癌积累了一定的经验。其认为消化道癌的核心病机是毒瘀交阻、正气亏损，癌肿以气血痰湿瘀凝聚的病理形式结聚于胃肠而发病，在气血痰湿瘀中，以毒瘀交阻为核心。所以在治疗胃癌时，常使用解毒化瘀药，如黄药子、藤梨根、半枝莲等，临床实践证明这些药物对于胃癌的治疗有很好的疗效。

2.2.5治疗结肠癌 翟新华〔37〕在治疗结肠癌术后患者时，使用了黄药子联合半枝莲、半夏、炒山楂、苍术等药。治疗后患者的腹胀、腹痛等症状明显减轻，食欲也有所改善；腹部肿大淋巴结消失，随访时未见复发。

2.3治疗皮肤、黏膜疾病 《本草纲目》中记载黄药子有消瘿、解毒之功效，主治喉痹、瘿气、疮痈肿毒。故古今医家亦用其治疗皮肤、黏膜肿毒。李文珍等〔42〕通过近两年临床实践发现用黄药子捣碎后与白醋拌匀可治疗疖，且疗效良好。王兴臣等〔38〕采用活血化瘀、清热利湿、凉血解毒等治则，将黄药子用于治疗口腔扁平苔藓有较好效果，经临床验证，该方法可以清除血管内壁的血栓，减少或阻断病灶纤维蛋白和淋巴细胞的渗出，并可调节内分泌功能，使疾病愈后不易复发。

2.4治疗卵巢囊肿 卵巢囊肿属妇科常见的疑难病之一，属中医“积聚”“肠覃”“癥瘕”等范畴，李燕芳〔43〕认为黄药子化痰散结、消肿解毒，为治瘿瘤癌肿之要药，亦可治疗卵巢囊肿。她运用化痰祛瘀汤(黄药子10 g，红藤15 g，败酱30 g，赤芍15 g，刘寄奴15 g，海藻15 g，内金15 g，牡蛎30 g，荔枝核15 g，夏枯草15 g，茵陈15 g，丹参15 g，泽漆10 g)对100例卵巢囊肿患者进行保留灌肠治疗，其中治愈83例，显效11 例，有效6例，治愈率83.00%，总有效率100%。刘娟〔44〕在临床治疗卵巢囊肿时，运用了黄药子联合其他药物组成的消囊方(黄药子、生地黄、夏枯草、桂枝各15 g，刘寄奴、当归各10 g，半枝莲、红藤、败酱草、海藻各20 g，鸡内金9 g，泽漆12 g，赤芍、白芍、甘草各6 g)，方中黄药子与半枝莲、夏枯草等均属消痰软坚、清热化瘀之品，疗效佳。

2.5治疗其他疾病 王兴臣等〔38〕在临床实践中发现黄药子对于腰椎病、偏侧面肌萎缩症均有一定疗效，这与黄药子能起到活血通络、消肿止痛作用有关。卜伟等〔45〕研究了黄独和福辛普利治疗糖尿病肾病(DN)的疗效，结果显示黄独在控制DN患者高血压、高血糖、高脂血症及炎症反应上优于福辛普利。

综上，黄药子具有较广泛的抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化及免疫调节等功能，药理作用及临床应用广泛。其在发挥药理作用的同时，可能对肝肾组织会造成一定的损害。临床主要将黄药子用于治疗甲状腺疾病、消化道肿瘤、白血病、卵巢囊肿及皮肤黏膜疾病等。虽然黄药子的药理作用显著、临床应用广泛，但关于其疾病治疗的有效成分和作用机制的研究报道较少，并且不够深入，今后应进一步深入研究。此外，学者们还应多重考虑对黄药子有效成分进行提取、纯化和鉴定。在研究其药理作用时，可考虑各成分间的相互作用，以其相关活性成分应用于抗肿瘤作用及其机制的研究。提示还需进一步明确黄药子的毒性和药效成分的关联性，并通过炮制和配伍等手段，以增强其药效，降低其毒性；还可用现代技术进一步分离其毒性成分或在保证黄药子抗肿瘤效应的前提下，对其毒性基团进行切除或修饰，以消除或降低其毒性，从而起到减毒增效。另外，当前临床常用的抗肿瘤西药价格昂贵且易形成多药耐药，是否能采用黄药子或其主要成分作为逆转剂，逆转恶性肿瘤的多药耐药性，也可作为今后的研究重点。综合黄药子药理作用，充分发挥其抗肿瘤方面的优势，将黄药子应用于消化道及以外的实体瘤研究也应值得加强。而黄药子在治疗白血病方面主要是以中医辨证论治为依据，结合黄药子中药药性特点来配伍使用，针对黄药子本身治疗白血病的药理作用、抗白血病效果、确切成分及其作用的分子机制等研究甚少，此方面也有待进一步深入研究。