原发性闭角型青光眼的发病机制研究新进展

胡 晗，王晓琴，聂 浩，李 洁

0引言

目前认为房角解剖结构异常是原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)发展的基本病理过程，不同原因导致的房角关闭，房水流出通道受阻，眼压升高，导致视神经不可逆性损伤，进而失明。房角关闭可由多种原因引起，除了前房结构本身的特点(角膜小、前房浅、眼轴短)外，虹膜、晶状体的形态及位置改变，睫状体解剖结构的异常，以及葡萄膜的变化均可能对PACG的发生和发展起重要作用。近年研究发现PACG的发生与很多遗传基因有关。在一项亚洲地区全基因组关联研究(GWAS)中，确立了3个与PACG相关的基因位点，分别是PLEKHA7基因中的rs11024102、COL11A1基因中的rs3753841以及位于8号染色体长臂上的ST18基因与PCMTD1基因之间的rs1015213[1]。其中PLEKHA7作为Rac1和Cdc42信号通路直接相互作用的GAP(GTPase Activating Protein)可以影响细胞屏障的完整性，PLEKHA7水平降低引起的屏障缺陷是导致PACG的病因之一[2]。此外，心理生理因素也影响PACG的发展。在使用焦虑自评量表、抑郁自评量表、艾森克人格问卷和防御方式问卷时，发现PACG患者的焦虑和抑郁患病率明显高于原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患者[3]。因此在治疗PACG时应同时考虑患者的生理和心理因素。本文将重点探讨PACG的发生机制，并从基因角度阐明PACG的早期诊断和治疗，以及调整心理状态对PACG预后的影响，从而达到提高患者视力水平的目标。

1解剖结构因素

除了常见的前房结构异常外，近年研究发现晶状体、睫状体以及脉络膜的异常均与PACG的发病有关。

1.1PACG患者晶状体形态及位置晶状体的厚度、前表面曲率和晶状体相对位置等在PACG发病机制中发挥重要作用。随着年龄的增加，导致PACG房角关闭的晶状体因素包括晶状体的前表面曲率较大、较厚的晶状体厚度和晶状体相对位置靠前，在这些情况下更容易出现虹膜膨隆，造成房角关闭，从而引发瞳孔阻滞型青光眼[4-6]。采用眼前段光学相干断层扫描评估原发性急性闭角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma，APACG)患者前房参数时发现，由于晶状体曲率过高所致的青光眼急性发作占比最大，且与原发性房角关闭可疑状态(primary angle-closure suspect，PACS)和原发性房角关闭(primary angle closure，PAC)患者相比，PACG患者的晶状体曲率最大[7]。因此晶状体曲率较大这一突出特征可能在APACG的发展过程中发挥作用[8]。通过回顾性分析38例晶状体悬韧带松弛或不全脱位的青光眼患者的临床资料发现，晶状体悬韧带松弛使晶状体位置发生变化，可能导致晶状体-虹膜隔前移，引起虹膜膨隆、瞳孔阻滞、房角关闭等，最终出现眼压升高、前房结构改变[9]。

1.2PACG患者睫状体形态及位置随着眼科影像技术的发展，近年研究发现睫状体的解剖结构改变或位置异常可能与PACG急性发作有关。Marchini等[10]测量了PACG和正常眼的眼部参数，与正常眼相比，PACG眼虹膜-睫状突距离和虹膜-小梁距离显著缩短，即PACG眼睫状体位置更靠前。此外，睫状体厚度与PACG也有密切联系。Wang等[11]和Li等[12]研究发现，与正常人进行对比，无论是急性发作眼还是对侧眼的睫状体厚度均比正常组薄，且急性发作眼睫状体厚度最薄。然而Ku等[13]认为睫状体较厚眼发生房角关闭的可能性更高。因此需要一项前瞻性纵向研究阐释葡萄膜不同部位动态变化之间的因果联系，从而更好地探索睫状体厚度与PACG的关系。

1.3PACG患者葡萄膜的变化虹膜和脉络膜体积变化的动态过程对其周围结构的影响可能比解剖因素更为显著[14]。虹膜动态变化是影响PACG发生的一个重要因素[15]，虹膜具有高密度的微血管和不寻常的血管分布模式，虹膜体积受虹膜微血管结构变化的影响[16-17]。瞳孔扩大，减小约1/2虹膜体积，且导致虹膜膨隆加重[18-20]；虹膜微血管的变化也会影响虹膜体积，这可能与脉络膜血管的变化有关[21]。虹膜体积变化随瞳孔生理性扩张而减小是房角关闭的潜在危险因素，动态虹膜体积变化可作为房角关闭的前瞻性检测指标[14]。脉络膜厚度及功能异常、脉络膜渗漏在一定程度上会发生生理或病理性扩张，以响应动脉和静脉压力、血容量、胶体渗透压和眼压的瞬时变化。由于巩膜和角膜相对坚硬，后房玻璃体所占体积大，不容易被压缩，当晶状体和虹膜向前移动，导致前房角闭合和眼压急剧升高，会引起脉络膜扩张变薄[22-23]。脉络膜扩张使脉络膜体积发生改变，产生的波动使虹膜-晶状体隔膜平面的位置发生迅速变化[24-25]。虹膜体积缩小伴瞳孔扩张[14，26]和脉络膜扩张[22]等因素已被指出在PACG的发病机制中发挥关键作用。

2遗传因素

PACG是一种复杂的具有遗传易感性的疾病，通过GWAS分析发现了一些与PACG相关的易感基因位点。这一系列分子机制研究从功能学的角度阐明了PACG临床表现，解释了遗传因素与结构改变的相关性。

2.1PLEKHA7与PACG的眼流体动力学普列克底物蛋白同源结构蛋白7同源域(pleckstrin homology domain containing family A member 7，PLEKHA7)在上皮细胞紧密连接和黏附连接招募旁胶蛋白中起重要作用[27]，一起控制上皮细胞和内皮细胞旁的通透性，这对黏附连接的维持和稳定至关重要[28]。有研究表明在PACG相关结构(虹膜、睫状体和脉络膜)和血-水屏障结构(虹膜后上皮、非色素睫状上皮、虹膜和睫状体微血管)中均发现了PLEKHA7的特异性表达。考虑到PLEKHA7在维持调节细胞旁通透性的蛋白复合物中的作用，可能参与影响液体通过Schlemm管内壁的流动，推测其与房角闭合的病理生理学中异常流体动力学相关[29]。因此，PLEKHA7基因可能影响闭角型青光眼病理生理学中的流体动力学[1]。

2.2FERMT2和EPDR1与PACG的细胞黏附FERMT2编码一种名为PLEKHC1(pleckstrin homology domain containing family C member 1)的蛋白质，是细胞外基质的一种成分，可能在细胞黏附中发挥作用[30]。EPDR1称为室管膜相关蛋白-1，可以编码跨膜蛋白。它与原钙黏蛋白和室管膜类似，在细胞黏附中发挥重要作用。通过对FERMT2和EPDR1全基因组显著关联进行观察，发现其可能通过影响细胞-细胞黏附过程在PACG的发病机制中发挥重要作用[31]。

2.3COL11A1与PACG的房角关闭COL11A1位于染色体1p21上，编码Ⅺ型胶原蛋白两条α链中的一条，Ⅺ型胶原蛋白是胶原家族的成员，是间质细胞外基质(ECM)的主要成分[32]。COL11A1可能通过影响胶原的结构和功能进而影响ECM，ECM被认为是引起眼压升高和血-脑屏障流出阻力增加的重要因素，说明ECM中的COL11A1可能与房角关闭的病理过程有关[33]。此外，房水流出通路中的COL11A1基因在青光眼患者筛板中表达上调，进一步提示ECM基因的表达和调控参与青光眼的发病机制[34]。COL11A1编码胶原蛋白，其产物表达异常可能表现为小梁网状细胞的改变和巩膜基质异常，与PACG的房角关闭有密切联系。

2.4PCMTD1-ST18和ABCC5与PACG的前房深度PCMTD1-ST18和ABCC5可能参与修饰前房深度的相关表达，前房深度是PACG解剖危险因素的定量特征，浅前房是PACG的危险因素之一，有报告指出PCMTD1和ST18之间的rs1015213是PACG易感位点，与前房深度较浅有关[35]。ABCC5的变异也影响前房深度并增加PACG发展的风险[36]。此外，ABCC5还被证明参与组织防御和细胞信号转导机制，这个发现支持了前房深度修饰变异在介导PACG风险中的作用[37]。上述研究表明多个基因参与调节前房深度，是PACG发展的潜在风险。

2.5其他候选基因候选基因是根据某些直接或间接的线索选定的基因，一些单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms，SNP)包括基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、肝细胞生成因子(hepatocyte growth factor，HGF)、热休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)和内皮一氧化氮合酶(eNOS)也是PACG的基因生物标记。研究表明MMP-9具有重塑ECM的能力，它在调节小梁网流出方面发挥重要作用，MMP-9在小梁网中的表达缺失可能会改变细胞信号，从而影响房水流出和眼压[38-39]。HGF可通过调节MMP和MMP抑制剂影响眼球的生长发育，HGF的SNP位点rs1253665和rs5745718与远视相关[40]，rs5745718和rs17427817可能降低PACG的发病风险，对PACG起保护作用[41]。PACG急性发作时，高眼压会刺激机体HSP70的表达，Chen等[42]在分析HSP70对APACG的临床作用研究中发现，HSP70表达与中央前房深度和周围前房深度呈正相关，与前房角度和眼压呈负相关(P<0.001)。eNOS是一种压力调节性基因，当机体处于缺氧或创伤条件下，eNOS会调控机体产生大量的一氧化氮(NO)。当眼压升高压迫视神经，可能引起组织缺血缺氧，导致NO水平增高，表明青光眼视神经病变可能与NO有关[43]，因此eNOS的表达异常可能通过影响血液流动引起神经退行性病变。上述SNP在PACG发病机制中的贡献仍有待证实。

3心理生理应激因素

关于PACG的致病机制仍有许多无法解释的现象。临床上PACG患者比一般人群更容易出现焦虑和抑郁，PACG发生诱因还包括应激反应和心理因素，这些因素促进了PACG的病程发展[44]。Ventura[45]假设心理应激可能通过不同途径影响青光眼：(1)心理应激诱导交感肾上腺髓轴释放儿茶酚胺，引起血管痉挛，损害视网膜神经节细胞轴突功能；(2)慢性应激引起下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动，系统性地提高组织内糖皮质激素水平，特别是小梁网，从而增加房水流出的阻力；(3)已知情绪压力会增加炎症和细胞因子，如肿瘤坏死因子-α，可能会损害视网膜神经节细胞。心理和生理应激还可能参与PACG的急性发作，应激是急性闭角型青光眼的一个重要病因，压力在APACG中可能起到重要的累积作用，因为患者的情绪状态会影响眼压变化，降低眼压可防止房角闭合[46]。对于PACG患者不能只关注眼睛而忽视身体的其他部分，其可通过心理影响、疾病本身的视觉影响等多种方式影响患者的生活质量。未来的研究应该综合研究PACG的生物学、心理和社会方面之间复杂的相互作用，以更好地探索其病理生理学和治疗方案。

4讨论与小结

PACG的发生机制主要是房角结构异常，导致房角关闭、房水循环受阻。目前的治疗主要是降低眼压，对视力及视野的损伤无法挽回。多数患者就诊时，视神经已受到严重损伤，视野缺损严重。近年青光眼相关基因通过GWAS被研究发现，并开始定义相关基因的生物学途径和过程，这将可能成为新的基因治疗目标。相关基因的发现也使得基于基因的测试能够在不可逆失明发生之前识别出有危险的个体，对PACS或PAC能更早地诊断，并运用相应的药物控制疾病的进展。目前研究从细胞分子层面，根据MYOC、OPTN和TBK1突变引起的分子和细胞事件，提出了一些早发性青光眼患者可能的治疗靶点[47]，如D3R作为调节眼压的潜在靶点，已经在动物实验得到证实[48]。

PACG作为一种典型的身心疾病，其发展不光局限于眼球内，随着磁共振成像技术的发展，整个脑功能和视觉通路被进一步认识，早期青光眼患者的功能性磁共振成像显示外侧膝状核反应减弱[49]。此外，PACG还与情绪有关，改善PACG预后需要调整心理状态，平衡交感-副交感神经活动等新的治疗策略和创新药物研究证明PACG在早期阶段是可以预防的，PACG的管理将在不久的将来出现新的模式。