SGLT-2抑制剂干预T2DM主要心血管危险因素研究

荆峰，张家立，罗超，宫俊龙

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)主要并发症，也是导致其残疾及死亡的主要原因，T2DM患者存在一种及以上心血管危险因素即属于心血管疾病高风险人群[1-3]。T2DM合并CVD与多种因素有关，多数因素可通过药物干预能降低其危险因素风险[4]。达格列净属于钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，可提升葡萄糖排泄，降低血糖水平，为T2DM常用治疗药物。近年来研究发现，SGLT-2抑制剂不仅具有降糖作用，还对主要心血管危险因素具有一定影响[5]。基于此，现探究SGLT-2抑制剂对T2DM患者主要心血管危险因素的影响，以期为T2DM治疗提供循证依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月—2021年10月鞍钢集团公司总医院心内科收治的T2DM患者144例作为研究对象，按照随机数字表法以1∶1比例分为对照组、观察组，各72例。2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、吸烟、饮酒、合并症、T2DM家族遗传史比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(20190821103)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与观察组T2DM患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①均符合“国家基层糖尿病防治管理指南(2018)”[6]诊断标准；②存在主要心血管危险因素：肥胖(BMI≥24 kg/m2)，血糖异常[糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.5%]，血脂异常[总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L或三酰甘油(TG)≥1.8 mmol/L]，高血压[收缩压(SBP)≥140 mmHg伴或不伴舒张压(DBP)≥90 mmHg]，满足任意一项即可；③无心肌缺血或疑似心肌缺血表现，无周围血管、脑血管事件史；④依从性良好，均配合完成相关检查、治疗。(2)排除标准：①存在冠心病患者；②重要器官功能障碍；③精神异常、认知障碍；④近期存在T2DM急性并发症；⑤存在免疫、血液系统疾病；⑥伴恶性肿瘤；⑦感染、活动性炎性反应；⑧对本研究涉及药物过敏。

1.3 治疗方法 对照组：根据糖尿病防治管理指南[6]予以运动治疗、饮食治疗等，同时根据患者情况采用口服降糖药(不包括SGLT-2抑制剂)或注射胰岛素治疗，他汀类或贝特类药物进行降脂，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转化酶受体抑制剂、钙拮抗剂等降压；阿司匹林(河南永和制药有限公司)100 mg/d口服；同时嘱咐患者戒烟、戒酒。观察组：在对照组基础上加用SGLT-2抑制剂(达格列净，AstraZeneca AB公司)5 mg/次，午餐前口服，每天1次。2组均连续治疗3个月。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 血压、肥胖指标检测：于治疗前及治疗3个月后上午8∶00—10∶00测量SBP、DBP；肥胖指标[BMI、腰臀比(WHR)]。

1.4.2 血糖指标检测：在治疗前及治疗3个月后留取患者晨起空腹肘静脉血3 ml，以全自动生化分析仪(美国贝克曼公司，AU5800型)测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，以亲和色谱层析法测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

1.4.3 血脂水平检测：上述静脉血以全自动生化分析仪(美国贝克曼公司，AU5800型)检测TC、LDL-C、HDL-C、TG水平。

1.4.4 血清炎性相关因子水平检测：留取患者晨起空腹肘静脉血4 ml，离心留取血清，以酶联免疫吸附法测定C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，试剂盒由上海酶联生物公司提供。

1.4.5 血清脂联素(APN)、瘦素(LP)、抵抗素(resistin)水平检测：上述血清以酶联免疫吸附法测定APN、LP、resistin水平，试剂盒购自南京信帆生物公司。

1.4.6 不良反应发生情况：记录治疗期间腹痛、腹泻、恶心呕吐、头昏眼花、心悸等不良反应。

2 结 果

2.1 2组治疗前后肥胖指标、血压水平比较 治疗前2组BMI、WHR、SBP、DBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后2组BMI、WHR、SBP、DBP均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 对照组与观察组T2DM患者治疗前后肥胖指标、血压水平比较

2.2 2组治疗前后血糖指标比较 治疗前2组FPG、HbA1c、2 hPG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后2组FPG、HbA1c、2 hPG水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组T2DM患者治疗前后血糖指标比较

2.3 2组治疗前后血脂水平比较 治疗前2组TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后2组TC、LDL-C、TG水平均降低，HDL-C水平均升高，且观察组改善程度优于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 对照组与观察组T2DM患者治疗前后血脂水平比较

2.4 2组治疗前后血清炎性相关因子水平比较 治疗前2组血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后2组血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组与观察组T2DM患者治疗前后血清炎性相关因子水平比较

2.5 2组治疗前后血清APN、LP、resistin水平比较 治疗前2组血清APN、LP、resistin水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后2组血清APN升高，LP、resistin水平降低，且观察组改善程度优于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 对照组与观察组T2DM患者治疗前后血清APN、LP、resistin水平比较

2.6 2组不良反应发生率比较 2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.929，P=0.335)，见表7。

表7 对照组观察组T2DM患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

T2DM除糖代谢紊乱外，还伴有高血压、血脂紊乱、肥胖等多种致动脉粥样硬化因素，导致CVD发生风险明显增加，并成为影响T2DM患者生存时间的主要原因[7]。T2DM心血管危险因素包括年龄、血糖、性别、血压、血脂、肥胖等，除去性别、年龄等不可控因素，血糖、血压、血脂、肥胖等均为可控、可逆因素[8]。因此对以上多种危险因素综合控制对降低CVD发生率十分重要。

T2DM发生CVD往往是多因素造成的结果，脂类代谢异常是造成动脉粥样硬化的重要因素；而长期高血糖状态下会造成心血管系统发生改变，从而增加心血管疾病风险；同样高血压可使血管内皮通透性增加导致动脉血管粥样硬化，也可增加心血管疾病风险[9]。因此对于T2DM的治疗，除控制血糖外，同样需对血压、血脂等主要心血管危险因素进行控制。SGLT-2为肾脏近曲小管上葡萄糖转运体，是保证肾脏葡萄糖稳态关键因素，抑制SGLT-2可降低血糖水平，但并不刺激胰岛素分泌，使低血糖风险降低；达格列净为SGLT-2抑制剂，通过抑制SGLT-2，可降低尿液中葡萄糖在肾小管的重吸收，增加葡萄糖外排率，从而达到降低血糖效果[10]。随着对SGLT-2抑制剂研究深入，发现其不仅能控制血糖水平，还能降低CVD风险[11-14]。在一项Meta分析中指出SGLT-2抑制剂能改善T2DM患者长期临床结果，包括全因死亡率、不良心脑血管事件等[15]。且欧洲心脏病学会及欧洲糖尿病研究协会制定的糖尿病和CVD指南[16]中指出，对于T2DM伴CVD或存在高危心血管病风险者，可采用SGLT-2抑制剂降低心血管事件风险。以上研究均表明，SGLT-2抑制剂可降低糖尿病患者心血管事件风险，改善长期预后。但临床关于SGLT-2抑制剂对T2DM主要心血管危险因素的干预效果的相关研究鲜有报道。基于此，本研究对T2DM患者采用SGLT-2抑制剂治疗，通过分析治疗前后主要心血管危险因素的变化发现，治疗后肥胖、血压、血脂等主要心血管危险因素均得到明显控制，且安全性良好，与Cowie等[17]研究结果类似。可见SGLT-2抑制剂使T2DM患者CVD风险降低的原因可能归根于危险因素得到了有效控制。分析相关机制可能与以下几方面有关：(1)SGLT-2抑制剂可通过降低血糖水平，减轻机体高血糖状态，降低血管及心肌损伤，从而抑制动脉粥样硬化及心肌纤维化，发挥降压、改善心功能作用；(2)SGLT-2抑制剂可直接抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)活性，同时可对钠、葡萄糖共转运产生抑制作用，发挥渗透性利尿效果，间接抑制RAAS活性，延缓动脉粥样硬化进程，使血管内皮功能得以改善，进而发挥降压效果；(3)由于SGLT-2抑制剂可使尿液中葡萄糖大量外排，而尿液外排需要消耗大量能量，能量的消耗有助于降低体质量，从而改善肥胖症状，且体质量的控制本身就具有降压效果；(4)血糖的显著降低可使血糖过高造成的血液流动受阻、血液黏稠情况缓解，从而有助于血脂水平的改善[18-20]。因此SGLT-2抑制剂可通过多种机制发挥降压、调脂、减重的作用，控制T2DM主要心血管危险因素，从而降低不良心血管事件的风险。

研究指出，炎性相关因子为T2DM患者代谢紊乱产物，在T2DM心血管疾病的发生、发展中具有重要作用[21-22]。研究指出，T2DM患者在高糖刺激下产生氧自由基，氧自由基的产生使核因子κB被激活并攻击线粒体呼吸链，使线粒体功能被破坏，释放细胞死亡诱导因子，从而诱发炎性反应，导致IL-6、TNF-α、Hcy等促炎因子、CRP炎性因子释放，导致微血管损害或动脉粥样硬化，从而参与心血管疾病的发生、发展[23-24]。因此T2DM的治疗在控制主要心血管危险因素前提下，调控以上炎性因子，对提升控制主要糖尿病心血管危险因素具有帮助。本研究采用SGLT-2抑制剂治疗后炎性因子表达明显降低，可见SGLT-2抑制剂能抑制炎性相关因子表达，从而有助于心血管疾病的防治。Leng等[25]指出，SGLT-2抑制剂能通过抑制NLRP3炎性小体减轻动脉粥样硬化，这一机制可能通过活性氧—NLRP3—Caspase-1途径抑制巨噬细胞分泌白介素-1β等炎性因子有关。进一步说明了SGLT-2抑制剂的抗炎作用。另有研究指出，resistin、APN、LP为脂肪组织分泌的细胞因子，均与T2DM微血管病变的发生具有一定关系[26]。Resistin具有致肥胖作用，可通过上调黏附因子、趋化因子水平，诱导血管收缩痉挛，促使动脉粥样硬化形成；LP可促使血管平滑肌增殖、分裂，引发内皮功能紊乱，同时还可促使血小板聚集、微血栓形成，参与心血管事件的发生；而APN可增加脂肪酸氧化，具有改善胰岛素抵抗、调控血管内皮细胞炎性反应、抗动脉粥样硬化等作用[27-28]。本研究通过采用SGLT-2抑制剂治疗后APN、LP、resistin水平均得到明显改善，由此推测SGLT-2抑制剂对resistin、APN、LP等脂肪因子也具有一定调控作用，从而降低不良血管事件发生率。但具体相关机制尚未明确，可作为后续研究重点。

综上所述，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂可进一步控制T2DM患者肥胖、糖脂代谢紊乱、炎性反应、高血压等主要心血管危险因素，并调节脂肪因子表达，且安全性良好。本研究严格筛查入组人群，对多种主要心血管危险因素及血清学指标详细分析，得出结论可信度高，为更多学者提供良好借鉴。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

荆峰：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张家立：实施研究过程，论文审核；罗超：实施研究过程，统计学分析；宫俊龙：实施研究过程，资料搜集整理