海曲泊帕治疗肠癌化疗后血小板减少症的临床观察

陈 茜 马 闻

1 武警四川总队医院肿瘤科，四川省乐山市 614000； 2 乐山市人民医院肿瘤科

肠癌属于临床较为常见的恶性肿瘤类型，发病率、致死率均处于较高水平，严重威胁患者生命健康。化疗为临床常用的治疗肠癌方案，虽然控制癌细胞增殖的效果较为显著，但难以避免引发血小板减少症等不良反应[1]。血小板减少症可导致自发性出血，其发生对疗程进行及药物剂量运用均造成了制约，甚至还会造成出血事件，威胁肠癌患者的生命。针对化疗所致血小板减少症，以往临床多采用重组人白介素-11治疗，通过刺激血小板生成，有效增加因骨髓抑制所致血小板减少症患者的血小板水平，在升血小板方面有一定效果，但仍有部分患者经治疗后疗效仍不满意[2-3]。海曲泊帕为恒瑞医药自主研发的新型血小板生成素(TPO)受体激动剂，于2021年6月获准用于治疗血小板减少症或者各种临床条件所致出血风险增加的原发免疫性血小板减少症患者，也可运用于单纯免疫抑制剂疗效不满意的再生障碍性贫血患者。在实际运用中发现，海曲泊帕在升血小板方面效果较为显著，可有效减少出血事件风险，但其对于化疗后血小板减少症的疗效尚不明确。基于此，本文探讨海曲泊帕改善肠癌化疗后血小板减少症的临床价值，并分析其升血小板机制，旨在为临床提供参考，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年7月—2022年2月在我院就诊的60例肠癌化疗后血小板减少症患者，采用随机数字表法分成两组，各30例。研究组男21例，女9例；年龄55～74岁，平均年龄(57.64±2.53)岁；发病部位：结肠9例，直肠21例；病理分型：黏液腺癌7例，腺癌23例。对照组男19例，女11例；年龄56～75岁，平均年龄(58.26±2.42)岁；发病部位：结肠7例，直肠23例；病理分型：黏液腺癌5例，腺癌25例。两组患者性别、年龄、发病部位、病理分型等基线资料对比无显著差异(P>0.05)。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)患者均采取手术治疗并经术后病理学明确诊断为肠癌；(2)TNM组织学诊断均为Ⅱ/Ⅲ期，符合辅助化疗的相关指征，并统一采用FOLFOX4方案开展治疗；(3)化疗前血小板水平正常，化疗后出现了血小板减少症，均<100×109/L；(4)患者KPS评分均≥70分，体能状态尚可；(5)除研究用药外未服用其他具有升血小板功能的药物。排除标准：(1)化疗外其他因素所致血小板减少症者；(2)合并重要脏器或者骨髓功能损害者；(3)对研究药物过敏者；(4)已经出现自发性出血倾向如消化道、颅内出血患者；(5)依从性差无法配合研究的患者。

1.3 方法 对照组皮下注射白介素-11(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S20030015)治疗血小板减少症，按照50mg/kg剂量将白介素-11溶入至1ml生理盐水中给予皮下注射，1次/d，连续治疗7d。研究组则口服海曲泊帕乙醇胺片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20210021)治疗，以2.5mg为初始剂量治疗，1次/d，其后监测血小板计数，并依据监测结果调整海曲泊帕用药剂量，使血小板计数维持≥100×109/L的最低剂量，每日最高剂量不超过7.5mg，连续治疗7d。

1.4 观察指标 (1)对比两组患者治疗前及治疗7d后血小板计数，采用全自动生化分析仪检测血常规获取血小板计数。(2)比较两组患者治疗前及治疗7d后TPO与血清白细胞介素-11(IL-11)水平，均以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。(3)对比两组疗效，判定标准依据血小板计数恢复情况进行评价，其中1周内血小板计数恢复至>100×109/L或者较既往最低值计数增加超过30×109/L，且出血倾向症状基本消失，均纳入显效；2周内血小板计数恢复至>100×109/L或者较既往最低值计数增加介于(10～30)×109/L，且出血倾向明显减轻，均纳入有效；经治疗后血小板计数略有增加，但仍未达到100×109/L，或较既往最低值有所增加但不足10×109/L，且出血症状有所减轻为进步；血小板计数未见增长甚至持续下降，出血症状未改善甚至加重，需输注血小板治疗为无效[4]。治疗总有效率为显效率与有效率之和。(4)对比两组用药期间肌肉酸痛、乏力、发热、水肿、腹泻、恶心呕吐、皮疹等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后血小板计数比较 治疗7d后，两组血小板计数较治疗前升高(P<0.05)，但组间比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血小板计数比较

2.2 两组治疗前后TPO、IL-11比较 治疗前两组患者的TPO、IL-11水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗7d后两组患者的TPO、IL-11水平均显著高于治疗前，且研究组较对照组升高更为显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后TPO、IL-11比较

2.3 两组疗效比较 研究组总有效率为90.00%，显著高于对照组的66.67%，对比有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组疗效比较[n(%)]

2.4 两组不良反应比较 研究组不良反应总发生率为30.0%，

显著低于对照组的56.67%，对比有统计学差异(χ2=4.344，P=0.037<0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

化疗为临床治疗肠癌等恶性肿瘤应用最普遍的方法，在化疗的各类不良反应中，最常见的类型为骨髓抑制，约90%以上的化疗药物均会造成不同程度的骨髓抑制，其中粒细胞减少最常见，其次为血小板减少症[5-6]。不同化疗药物造成血小板减少症病情的差异性较大，其中吉西他滨用药后对血小板的影响最大，奥沙利铂为主的化疗方案引发的血小板减少症则属于中等强度，约占80%[7]。现代医学认为，血小板减少症与免疫失调及骨髓抑制因素相关，不同因素所致血小板减少症治疗原则也不同，其中骨髓抑制因素最为常见，严重骨髓抑制会导致治疗周期延误甚至中断，不但会延长治疗时间，严重还会对预后康复造成影响，其有效处理措施也受到了临床的普遍关注[8-10]。

血小板减少症属于化疗不良反应中较难处理的类型，以往临床多采取期待疗法或输注血小板悬液的方式治疗，但血小板输注一方面增加了感染机会，另一方面血液新陈代谢快速，远期升血小板效果不佳，而且血液资源较为匮乏，单纯依靠输血小板维持血小板计数难以解决根源问题。白介素-11注射是临床治疗化疗后血小板减少症的常用手段，血小板为自骨髓巨核细胞脱落的胞质小体，白介素-11对巨核细胞合成起到了刺激作用，为调控血小板数量的巨核细胞因子，其激活使得血小板数量增多[11]。随着外源性巨噬细胞集落刺激因子、白介素-11的出现，在升高血小板方面发挥了一定作用，血小板生成因子与Mpl特异性受体相结合，具有调节巨核细胞增殖、分化、成熟、分裂作用，从而促进血小板生成，达到治疗目的[12]。但实践运用中发现，白介素-11注射整体疗效并不满意，并且肌肉痛、发热等不良反应发生率较高，在心脏病与肾功能损伤患者中的应用受到限制[13-14]。

近年来，促血小板生成素类药物在化疗后血小板减少症的临床治疗中广泛使用，此类药物能有效刺激骨髓造血干细胞形成，增加血小板数目，降低出血风险，且能快速升血小板，患者耐受性较高。海曲泊帕为一种新型促血小板生成药，其为口服可吸收小分子TPO受体激动剂，进入人体后与骨髓巨核细胞表面的TPO受体跨膜区结合，活化骨髓巨核细胞质中的酪氨酸激酶及Janus激酶，而后引起MAPK、ERK1/2、STAT5等多种细胞信号通路关键因子的磷酸化，进而发挥促进骨髓巨核细胞增殖及分化的生物学功能，最终促进血小板生成。目前关于海曲泊帕的临床疗效及不良反应尚缺乏足量文献探讨。宋雪雯研究显示[15]，海曲泊帕不仅具有促血小板升高的作用，还可调节患者机体的免疫功能，升高Tregs细胞及Breg细胞数量。

本文结果显示，研究组的临床总有效率明显高于对照组，且治疗后TPO及IL-11水平也明显高于对照组，原因在于海曲泊帕属于小分子物质，具有更高的治疗活性；且其与内源性血小板生成素相似，升高血小板的药理作用一致。本文结果显示，治疗期间两组患者的血小板计数均较治疗前升高，但治疗不同时间组间血小板计数比较无统计学差异，说明海曲泊帕在升血小板方面与白介素-11效果差异不大。在不良反应方面，研究组更低，说明海曲泊帕治疗肠癌化疗后血小板减少症的安全性可靠。

综上所述，海曲泊帕对肠癌化疗后血小板减少症的疗效良好，能显著提升血小板计数，且不良反应少，值得临床推广，其升血小板原理可能与海曲泊帕促进TPO水平升高相关。本研究样本较少，还需扩大研究样本，延长随访时间，并开展多中心研究，以进一步验证海曲泊帕的疗效。