安罗替尼致短暂性失明伴血压升高1例

陈玉清

天津市蓟州区人民医院 301900

安罗替尼是我国自主研发的一种多靶点小分子靶向药物，对多癌种均有治疗作用。软组织肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)是一组高度异质性肿瘤，由50多种不同实体瘤组成，具有不同的发病率和死亡率。STS局部侵袭性强，呈浸润性或破坏性生长、易局部复发和远处转移。手术是治疗STS的主要方法，但单纯手术治疗的局部复发率很高，而且易发生远处转移[1]。近年来随着精准医疗的兴起，分子靶向治疗(Molecular targeted therapy,MTT)在个体化治疗和提高患者生存质量等方面具有突出优势。MTT又分为单靶点和多靶点，相对于单靶点的药物，多靶点药物更具有优越性，可避免产生药物相互作用，且作用全面，不良反应减少，患者依从性更佳。安罗替尼被证实对STS具有良好的治疗效果。本文就1例首次使用安罗替尼治疗STS后出现短暂性失明伴血压升高进行报道，探讨其导致短暂性失明的机制，以期为临床应用提供参考。

1 病例资料

患者男，40岁，身高170cm，体重80kg，无糖尿病、高血压等既往病史。2020年3月偶然发现左肩部花生粒大小肿物，2020年9月进行了局部肿物切除。2020年11月左肩部无明显诱因再次出现肿物，栗子大小，触痛，局部皮肤无红肿。患者于2020年11月3日行电刀完整切除肿物，肿物约3.0cm×2.0cm，深达肌膜。术后血压120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率60次/min，呼吸20次/min。2020年11月8日病理回报:(左肩)梭型细胞肿瘤考虑为纤维肉瘤，2020年11月12日免疫组化：ERG(血管内皮+)，CK-pan(-)，CD34(血管+)，Ki-67(30%+)，S-100(个别+)，SMA(±)。结果：(左肩)梭形细胞肉瘤，结合免疫组化考虑纤维肉瘤。2020年11月25日再次行左肩部纤维肉瘤扩大切除术。

术后行95% PTV 50Gy/(25F.25d)放射治疗,治疗2周后，2021年3月13日给予盐酸安罗替尼胶囊12mg qd靶向治疗，用药5d后，患者自述右眼出现短暂性黑朦，视物完全不见，1天20余次，时间最短持续10s，最长持续约2min。患者就诊于我院放射治疗科，测量血压140/110mmHg，行头颅MR无异常。请眼科会诊，右眼视力0.8，眼前节及眼底大致正常，右眼黄斑区光学相干断层扫描(OCT)检查大致正常，测量眼压：16mmHg。眼科医师会诊意见:患者右眼短暂性失明, 考虑视网膜动脉供血不足引起，建议行进一步检查。患者及家属考虑身体及经济原因拒绝进一步检查。

临床药师查找相关文献，排除其他原因，怀疑短暂性失明可能为安罗替尼导致，提示临床注意鉴别药物不良反应。临床医生参考该建议，遂停用安罗替尼治疗，给予银杏酮酯分散片0.15g，tid，口服，甲钴胺片0.5g，tid，口服，替米沙坦40mg，qd，口服治疗。2021年3月21日，患者停用盐酸安罗替尼胶囊4d，再次就诊于放射治疗科，查体：T:36.5℃，P:75次/min，R:20次/min，BP:130/90mmHg。患者诉失明症状缓解，每天出现一过性右眼失明1～2次。2周后临床药师随诊，患者诉失明症状完全消失，监测血压120/80mmHg,已停用替米沙坦。

患者未再继续应用盐酸安罗替尼胶囊，2021年8月13日于天津肿瘤医院胸部CT平扫(普+特)影像表现：“左肩部纤维肉瘤局切术后”、术区皮肤稍增厚，皮下脂肪层略混浊。诊断意见：与2021年3月18日胸部CT片比较，整体无显著变化，随诊复查。

2 讨论

2.1 不良反应相关性分析 本例患者既往无特殊病史，视觉和血压均正常，近期无用药史。计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库。临床药师以短暂性失明、安罗替尼、anlotinib、transient blindness、Insufficient blood supply to the retina、VEGFR、TKI、targeted agents等关键字，查阅相关文献，进行资料收集和分析。检索时限均为各数据库建库起至2022年3月。

经文献查阅和分析，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(ALTER0303，n=437)结果显示，安罗替尼引起高血压及3级以上高血压不良反应的发生率分别为67.35%和13.64%，高血压为安罗替尼最常见的不良反应之一[2-3]。安罗替尼所致不良反应的相关报道，2例患者服用安罗替尼均引起视物模糊[4-5]。安罗替尼说明书不良反应汇总了22项安罗替尼临床试验，观察1 788例患者不良反应发生情况，眼部疾病例如视物模糊、干眼发生率为偶见。本例患者口服安罗替尼5d后，右眼出现短暂性失明、视物不见，血压升高，行头颅MR无异常，右眼黄斑区OCT检查大致正常，停药后失明症状逐渐消失，血压恢复正常。

根据诺氏(Naranjo’s)评估量表，短暂性失明、血压升高的药物不良反应评估为7分，因此临床药师分析短暂性失明、血压升高为安罗替尼引起的可能性为很可能。

2.2 安罗替尼引起视觉异常的机制 安罗替尼为一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶的活性，发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。高血压是安罗替尼等VEGFR抑制剂发生率较高的不良反应之一，除了与患者心理、精神压力有关，其他的可能因素是：血管密度异常、血管僵硬、内皮功能障碍、血管内皮细胞NO分泌减少、血小板PGI2分泌减少等[6]。而视觉异常报道罕见，其机制不清，本篇主要探讨安罗替尼致短暂性失明的发生机制。

多种靶向药物会影响视网膜血管系统，造成视网膜静脉和动脉阻塞、视网膜病变，进而造成患者的视觉异常。针对不同受体的多种TKI存在数种眼部毒性的报道，其中伊马替尼是最容易出现眼部副作用的TKI类药物，其作用靶点为KIT、PDGFR和BCR-ABL酪氨酸激酶，伊马替尼在开始用药后几个月内，偶尔会导致视网膜出血[7]，视物不清，这些病例报道通常可逆；多重激酶抑制剂凡德他尼能靶向作用于EGFR、VEGFR及RET和SRC激酶，报道称该药能引起角膜漩涡状沉积物导致视物模糊，甚至视物完全不见[8]。PDGFR、VEGFR均为安罗替尼的作用靶点，其引起视物模糊的机制可能与其他TKI类药物导致相似的视觉异常。

MEK抑制剂引起的视网膜病变发生率为5.0%～75%，可能导致患者视物模糊、色觉改变、阴影感、光敏感、视物变形和/或眩光等，症状通常自发消退或在停止化疗后消退[9]。MEK抑制剂引起视网膜动脉或静脉阻塞，患者表现为视物模糊和无痛性急性视力下降，甚至眼部失明。动脉阻塞导致的视网膜缺血持续>90min通常会导致不可逆的视力丧失。一旦发生动脉阻塞，尚无治疗方法明确显示可有效预防视力丧失，推荐立即停止治疗，进行进一步眼部专科治疗[10]。

多种FGFR抑制剂均有眼部不良反应的相关报道。一项Ⅱ期BLC2001试验中，87例有易感FGFR2或FGFR3突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，其中25%因erdafitinib的眼毒性出现了视野缺损，首次发作的中位时间为用药后50d[11]。3级症状定义为毒性影响中心视野导致视力低于20/40或比基线下降>3行，报道见于3%的患者。13%的患者眼部症状消退，13%的患者在研究截止时仍有眼部症状。在Ⅱ期FIGHT-202试验中，146例接受pemigatinib治疗的患者中6例(4%)因视网膜下积液而发生浆液性视网膜脱离；除了1例与治疗无关的3级事件外，所有事件均为1级或2级[12]。FGFR是安罗替尼其中一个作用通路，该通路与MEK通路存在交叉，导致与使用MEK抑制剂时相似的视网膜病变[13]。

综上所述，安罗替尼作用于多靶点，可能在多种通路的共同作用下引起视觉异常，文献报道安罗替尼视觉异常不良反应均发生在用药2个月后。而本例患者是服用5d后就出现短暂性右眼失明，并伴有血压轻度升高，不良反应出现的早，发生频次较高是既往未曾报道的。应提高对安罗替尼引起该不良反应认识，加强用药监护以及对患者的用药教育，确保用药安全。