基于文献研究的活血化瘀类中药注射液不良反应特点分析

余宋,郭玉玉,曹静文,翟笑枫

近年来随着传统中医血瘀理论及基础实验医学研究的不断深入,活血化瘀类中药改善微循环、改善血液流变学及血流动力学、抗血栓、抗肿瘤、抗氧化、抗衰老等作用已被证实,现代中药制剂技术的日益进步推动活血化瘀类中药科研成果转化得到充足发展,上市药品种类繁多,临床应用广泛[1-3]。与此同时,有关其药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)/事件的发生及文献报道也频见,其安全性更成为临床医师讨论的焦点和热点。因此,笔者通过调查国内刊发的药学期刊中有关活血化瘀类中药注射液ADR报道,并进行整理分析,总结其发生特点,旨在为临床安全合理的应用活血化瘀类中药注射液提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 所有文献均来源于重庆维普科技期刊数据库(Web版7.0)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方医学期刊网及海军军医大学原始资料库,时间2000年12月30日—2020年12月30日,检索词“活血化瘀(类)中药注射液(剂)”“不良反应/事件”“致、引起”等,按照题名、关键词或主题分类,通过计算机与人工检索相结合的方式进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准 (1)纳入标准:①活血化瘀类中药注射液ADR临床病例报道类文献;②依据我国《药品不良反应报告和监测工作手册》[4],纳入资料完整,应包括以下内容:患者性别、年龄、既往过敏史、ADR发生时间、主治疾病、常见致敏药品及其特性、受累器官、系统及临床表现等。(2)排除标准:①资料欠完整性、详实性文献;②研究进展类文献;③综述类文献;④动物实验研究文献;⑤个案报道及医家经验总结类文献。

1.3 文献分析法 (1)性别:选择有具体对应ADR人数的数据;(2)年龄:选择有具体年龄分段的数据;(3)ADR发生时间:有具体时间段的数据;(4)主治疾病:将骨折、关节脱位、骨科疾病、外伤疾病统一归为骨伤外科疾病,将糖尿病归为代谢性疾病,并标注“糖尿病”;(5)ADR药品:剔除丹参多酚盐酸、红花黄素注射液、注射液丹参数据,将注射用血塞(栓)通(冻干)归为血塞(栓)通注射液;(6)药物成分、药性、功效依据药品说明书及《中药学(第九版)》教材;(7)ADR受累器官、系统及其临床表现:按照《系统解剖学(第9版)》将受累器官归为受累人体系统,剔除未详细列出累及系统例数及主要临床表现例数的数据,对只列出主要临床表现而未列出累及系统的数据,按照人体系统归类。文献数据全部录入Excel 2015,采用SPSS 22.0统计软件包进行处理与分析。

2 结 果

共检索相关文献90篇,纳入符合标准的文献21篇[5-25],纳入病例1 600例。

2.1 性别及年龄 21篇文献中按照性别对照与年龄分段规范统计的仅有5篇[5-9],纳入病例631例,男363例(57.53%),女268例(42.47%);年龄分布:青壮年108例(17.12%),中老年523例(82.88%),提示活血化瘀类中药注射液发生ADR以男性居多,以中老年为主,见表1。

表1 活血化瘀类中药注射液ADR患者的性别、年龄分布情况 (例)

2.2 既往过敏史及常见致敏药品 具有明确过敏史的患者422例(26.38%),对1种药品过敏268例,对≥2种药品过敏154例;常见致敏药品包括抗菌药物(青霉素、红霉素、头孢菌素、庆大霉素、喹诺酮类、磺胺类)、中药制剂(丹参注射液、舒血宁注射液、灯盏细辛注射液、藿香正气液等)及其他(酒精、水杨酸、抗凝剂、果糖)。

2.3 主治疾病 文献报道中涉及主要疾病的文献11篇[6-16],纳入病例1 028例。居前3位的疾病为心血管疾病合并糖尿病等其他基础疾病209例(20.33%)、单纯脑血管疾病181例(17.61%)、单纯心血管疾病164例(15.95%),见表2。

2.4 发生时间 统计ADR发生时间的文献4篇[7-9,17],纳入病例478例(29.88%)。其中<10 min 131例(27.40%),10～30 min 217例(45.40%),见表3。

2.5 症状持续时间及转归 统计用药后症状持续时间的文献4篇[6-7,13,16],纳入病例140例,其中症状持续时间2～7 d 106例,≥7 d 34例。仅有1篇文献[7]按照《药品不良反应报告和工作手册》的标准,对ADR病例报告进行四级划分,涉及病例61例,一般21例,新的一般37例,新的严重3例,经过治疗后,61例ADR中好转16例(26.23%),痊愈45例(73.77%),未见出现药物后遗症或死亡病例。亦有报道发现82例ADR患者中有2例(2.44%)出现后遗症,所有文献中尚未报道因ADR发生死亡的病例[6]。

表2 活血化瘀类中药注射液主治疾病的分布情况

表3 活血化瘀类中药注射液ADR发生时间及构成比

2.6 累及系统及主要临床表现 分类描述活血化瘀类中药注射液ADR累及系统及临床表现的文献14篇[5-10,12-13,16-21],纳入病例1 370例。受累系统居于前3位的依次为皮肤及皮下组织/附件损害359例(26.20%)、全身性损害300例(21.90%)、神经系统223例(16.28%),见表4。

表4 活血化瘀类中药注射液ADR累及系统及主要临床表现

2.7 药品及构成比 系统分析ADR药品的文献13篇[5-7,9,17-25],涉及29个单药药品1 202例次(75.13%),联合用药156例次(9.75%),累计1 358例次(84.88%)。居于前3位发生ADR的单药依次是血塞通注射液136例(10.01%)、丹红注射液132例(9.72%)、舒血宁注射液131例(9.65%),见表5。

表5 活血化瘀类中药注射液ADR的药品及构成比

2.8 ADR前10位活血化瘀类中药注射液的药物成分、药性及功效 分析ADR的前10位活血化瘀类中药注射液的药物成分、性味及功效,可见常见的活血化瘀中药为丹参、红花、三七等,见表6。

表6 ADR前10位活血化瘀类中药注射液的药物成分、药性及功效

3 讨 论

3.1 活血化瘀类中药注射液不良反应特点分析 立足以上研究,笔者对活血化瘀类中药注射液不良反应进行梳理,总结其特点如下:(1)一般情况:活血化瘀类中药注射液ADR病例中,中老年男性是其主要发病人群,且多数存在青霉素、第一代头孢类抗生素、丹参注射液等中药制剂既往过敏史;心血管疾病合并糖尿病等其他基础疾病、脑血管疾病、心血管疾病、骨伤外科疾病是活血化瘀类注射液的主要使用对象。ADR多发生在用药后30 min内,不良反应症状常持续2～7 d,绝大部分患者经治疗后好转、痊愈,仅少数出现乏力、焦虑等后遗症,尚未报道死亡病例。(2)主要累及系统及临床表现:荨麻疹、皮疹、皮肤瘙痒、皮肤潮红或湿冷等皮肤及皮下组织/附件损害359例(26.20%),寒战、乏力、多汗、畏寒、面色苍白等全身性损害300例(21.90%),头痛、头晕、心悸、胸闷、视物模糊等神经系统223例(16.28%),心悸、胸闷、局部静脉炎、皮下出血等循环系统186例(13.58%),寒战、高热等药物热110例(8.03%),恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应和喉头水肿、呼吸困难、胸闷气促等呼吸系统反应时有发生,过敏性休克发生较少。(3)发生ADR的药品:主要为血塞通注射液、丹红注射液、舒血宁注射液、红花注射液、天麻素注射液、丹参注射液等,且此类制剂多为丹参、红花、三七、细辛、银杏叶、天麻等天然植物药的提取物。

3.2 活血化瘀类中药注射液不良反应原因分析 一项基于活血化瘀中药注射剂Logistic回归分析[26]提示,患者年龄、过敏史、溶媒、滴速、联合用药为独立危险因素,可见多重因素造成活血化瘀类中药注射液发生不良反应,笔者认为,其中中药材、患者自身、医师用药是其主要因素。(1)目前中药材多为人工种植,种植不规范,过分使用化肥、农药等化学物质,且杂质较多,药材质量参差不齐[27]。同时,中药注射液主要通过提纯、添加辅料等方式制成,在此过程化学反应可能会诱导生成新的过敏成分,难以管控[28-29]。且中药成分复杂,富含多肽、多糖、蛋白质等大分子物质,易诱发机体免疫应答或变态反应,致敏成分难以完全通过现代制药技术清除,而多数中药注射液是复方制剂,不同药物成分合成新药时,成分不明,增加不良反应发生率[30-31]。(2)中老年患者年龄大,免疫力低下,常合并多种基础疾病,联合用药使多种药物成分蓄积在体内,肝肾等器官功能衰退,循环障碍,代谢失常,势必成为ADR的主体人群[32]。此外,多数患者存在既往过敏史,提示这类患者是易敏体质,独特的体质类型是ADR发生的重要原因。(3)活血化瘀类中药注射液主要成分来源于中药,中药具有独特的性味类别,“寒、热、温、凉”为其性,“酸、苦、甘、辛、咸”为其味,所谓“寒者热之,热者寒之”,才能纠正体质偏颇,发挥疗效,而临床医师用药不辨明体质,依赖临床经验超适应证用药时有发生,这些不合理用药的做法同样是诱发ADR的重要原因。目前中药制剂应用缺乏系统性观察指标和科学性评价标准,缺少有效的监管机制。

3.3 活血化瘀类中药注射液不良反应对策 减少活血化瘀类中药注射液不良反应是一项系统性工程,国家政策引导药材种植者规范种植,生产品质优良的天然植物药、动物药,从源头确保中药材的质量和安全;药品生产商尽可能选用道地药材,并切实增大科研投入力度,通过与科研单位合作,进一步改进制剂提纯技术,改良剂型,以确保生产安全有效的高质量制剂;医护要依据患者病情,详察病史,根据用药指南合理规范使用活血化瘀类中药注射液,严格按照药品说明书,明确适应证,谨慎配伍,规范选用溶媒,规范剂量和用药疗程,精准辨证用药;在输液过程前后要加强对患者的宣教和监护力度,做到及早发现、及早处理。各方多途径紧密协作,最大程度减少活血化瘀类中药注射液的不良反应。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。