奥沙利铂联合化疗方案治疗肠癌致骨髓抑制的相关因素分析

鲍黎,郝晓蓓,汪旭,洪艳燕

2020年国际癌症研究机构报告显示,肠癌发病率居全球第三位,病死率居第二位,已成为世界第三大恶性肿瘤[1-2]。由于肠癌病因病机不明,临床治疗效果差,患者常预后不良,故现多通过化疗延长生存期[3]。奥沙利铂作为第三代铂类化疗药物以其抗癌活性强、机制独特、广谱的效能,在消化道肿瘤的化疗过程中长期占据一线地位[4]。但在广泛应用过程中,奥沙利铂的弊端也逐渐彰显,骨髓抑制是其最严重的血液系统毒副反应,具有剂量累积性、进展性和不可逆的特点,往往会导致患者耐受性及生活质量降低[5]。化疗后骨髓抑制的早发现、早预防、早治疗对改善应用奥沙利铂化疗患者的预后意义重大。目前,骨髓抑制与奥沙利铂化疗方案的关系尚未完全明确。故本试验对奥沙利铂化疗方案所致骨髓抑制的肠癌患者进行回顾性研究,以科学探讨奥沙利铂化疗方案与化疗后骨髓抑制的相关性,以期为临床奥沙利铂化疗药物的应用提供有益指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机抽取2021年1月—2022年1月在南京市中医院肿瘤科就诊的符合条件的肠癌化疗后骨髓抑制患者114例,根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准[6],对患者化疗后的骨髓抑制状态进行分级。其中,Ⅱ级及以上骨髓抑制患者59例为观察组,Ⅰ级及以下骨髓抑制患者55例为对照组。

1.2 纳入标准 (1)经病理组织学确诊为肠癌;(2)年龄18～85岁,预计生存时间≥3个月;(3)病例资料完整;(4)使用奥沙利铂联合化疗方案;(5)治疗前未发生骨髓抑制,未接受集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、血小板生成素(thrombopoietin,TPO)等干预治疗;(6)化疗前KPS评分≥60分;(7)无严重心、肝、脑、肾等器质性损害及骨髓造血功能障碍。

1.3 方法 通过医院电子病历系统查阅,收集2组患者的性别、年龄、肿瘤分期、化疗疗程、化疗方案情况等,采用Excel表格整理2组临床资料和治疗情况。

2 结 果

2.1 临床资料比较 2组患者年龄、肿瘤分期、联合用药、化疗疗程比较差异均有统计学意义(P<0.05),2组患者性别、体质指数(BMI)比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 对照组与观察组患者的临床资料比较 [例

2.2 联合用药情况分析 二联用药主要涉及8种方案,三联用药主要涉及3种方案,四联用药主要是奥沙利铂与亚叶酸钙(CF)和5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的方案,具体分布情况见表2。

表2 奥沙利铂联合化疗方案具体情况分布表

2.3 化疗方案与骨髓抑制相关性分析 患者联合用药情况与骨髓抑制发生具有相关性,但未表明具体关联程度,对患者联合用药情况与骨髓抑制严重程度进行相关性分析。结果显示,联合用药情况与骨髓抑制严重程度呈正相关(P<0.01),见表3。

表3 化疗方案与骨髓抑制相关性分析

2.3.1 单因素Logistic回归分析:将临床资料比较差异有统计学意义的因素纳入作为变量并说明,其中年龄、肿瘤分期、联合用药、化疗疗程为自变量,患者化疗后骨髓抑制发生情况作为因变量,具体赋值情况见表4。经单因素Logistic回归分析结果显示,年龄、肿瘤分期、联合用药是采用奥沙利铂化疗方案患者发生骨髓抑制的影响因素(P<0.05),见表5。

表4 回归变量赋值

表5 单因素Logistic回归分析

2.3.2 多因素Logistic回归分析:将单因素回归分析得到的影响因素纳入,回归过程采用逐步后退法,以进行自变量的选择和剔除,设定α剔除=0.10,α入选=0.05。结果显示,年龄≤60岁是化疗后骨髓抑制的保护因素(P<0.05,OR<1),肿瘤分期可能力其间接影响因素,联合用药是化疗后骨髓抑制的危险因素(P<0.05,OR>1),见表6。

表6 多因素Logistic回归分析

3 讨 论

肠癌包括结肠癌与直肠癌,患者术后5年生存率较低,目前临床常通过化疗的方式提高患者生存率[7]。化疗是通过给药,使药物进入人体的体循环随着血液覆盖机体的大部分器官与组织,从而抑制癌细胞的生长繁殖,缩小瘤体,达到肿瘤治疗效果的一种手段[8]。但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也常会损害机体的正常细胞,产生各种化疗毒副反应,增加疾病治疗的复杂性,影响患者的生存质量[9]。

奥沙利铂为第三代铂类化疗药物,在抗肿瘤及病症控制方面优势明显,临床使用率高达70%～80%[10],是肠癌化疗的一线用药。奥沙利铂的主要作用机制为药物进入肿瘤细胞后水解,在体内形成DNA络合物,扰乱DNA的复制,阻止肿瘤细胞DNA复制及细胞分裂。数据证实,该药应用过程中常产生明显的进展性及不可逆的血液毒性[11]。化疗后骨髓抑制是其最严重的血液毒性,具体又以中性粒细胞减少和血小板减少最常见,临床发生率超过40%,也常伴随白细胞降低[12]。80%以上的化疗药物导致的骨髓抑制会对化疗质量及进程产生不同程度的负面影响[13]。因此对化疗后骨髓抑制的影响因素及其与奥沙利铂联合化疗方案的相关性进行分析尤为必要。

江苏省中医院一项关于铂类药品不良反应的统计也表明,铂类药物致药品不良反应累及血液系统,以Ⅱ级骨髓抑制的临床表现最为常见[14]。另一研究表明,既往发生Ⅱ级以上骨髓抑制患者发生严重骨髓抑制及不良预后的风险更高[15]。故本试验以Ⅱ级及以上骨髓抑制为分界点,通过回顾性分析对应用奥沙利铂联合化疗方案的患者发生骨髓抑制情况进行研究,结果显示,使用奥沙利铂联合化疗方案的肠癌患者罹患Ⅱ级及以上骨髓抑制的发生率为51.75%,与张宁刚等[16]研究结果大体一致。

本研究中单因素分析结果显示,年龄、肿瘤分期、联合用药及化疗疗程与采用奥沙利铂联合化疗方案患者骨髓抑制情况的发生具有显著相关性。进一步分析发现年龄≤60岁为患者采用奥沙利铂联合化疗方案时发生骨髓抑制的保护因素,而肿瘤分期在多因素回归分析中显示无差异,这可能与本研究样本量较小有关,又或者此项研究中肿瘤分期是骨髓抑制发生的间接关联因素,肿瘤分期作为间接关联因素与年龄、联合用药等对骨髓抑制发生具有直接作用的影响因素之间具有强相关性,从而导致研究结果中共线性关系的出现。年龄与化疗后骨髓抑制的发生存在直接关系,这可能与肿瘤本身为消耗性疾病,患者常产生恶病质等体质,随着年龄增加,患者癌细胞过度增殖导致机体功能衰竭、代谢降低、细胞修复功能减弱且常伴有多种疾病其机体恢复能力下降,患者肿瘤分期也会加深有关,故发生Ⅱ级及以上骨髓抑制的可能性较高。既往研究亦表明,铂类药物所致骨髓抑制与患者年龄密切相关,老年人与肿瘤晚期患者更易发生,肿瘤分期与骨髓抑制发生存在直接关系[17-18],但本研究中肿瘤分期与采用奥沙利铂化疗方案的肠癌患者骨髓抑制发生是否具有直接关系有待后续进一步地深入研究。

本研究结果显示,奥沙利铂化疗方案的联合用药是骨髓抑制发生的危险因素。大量研究表明,联合化疗方案相较于单药化疗而言,效果显著持久,且能降低患者耐药性[19]。但联合化疗方案由于多药联合使用,其毒副反应也往往会加剧,不仅会增加患者骨髓抑制的发生率,还会增加骨髓抑制程度[20-22]。故对具体联合用药情况与骨髓抑制严重程度进行相关性分析对于临床奥沙利铂合理应用及骨髓抑制防治具有重要意义。本研究对奥沙利铂联合方案的具体用药情况与肠癌患者骨髓抑制分级的相关性进行分析,结果表明联合用药情况与骨髓抑制严重程度呈正相关,联合用药的数量越多,患者骨髓抑制越严重。本研究中奥沙利铂联合化疗方案所涉及到的化疗药物具体包括5-FU、CF、紫杉醇、卡培他滨等。一项样本量为47 159例的研究统计结果也表明,紫杉类、铂类、嘧啶类似物或吉西他滨为基础的联合化疗方案对骨髓具有高度毒性,故患者罹患骨髓抑制的风险更高[23]。马小鸿等[24]通过对666例患者的肿瘤临床治疗研究发现,紫杉醇脂质体联合铂类抗肿瘤药物骨髓抑制发生率为50.3%。本研究结果与既往文献研究结果一致,具有一定科学性与可信度[25]。本研究发现患者的性别、BMI与骨髓抑制发生无关。但既往研究显示BMI与骨髓抑制的发生存在相关性[26],与本研究结果不符。分析其原因,可能主要是由于本次纳入的样本含量也与既往研究不一致。此外,临床治疗中肿瘤分期、评价指标等混杂因素,也常会导致结果不同。

本研究存在一定局限性。既往研究表明,奥沙利铂化疗方案药物剂量和强度与骨髓抑制的发生有关。由于统计资料不全原因,本文未对药物剂量与骨髓抑制严重程度做分析。另外,本研究所绘制风险预测模型,有利于在化疗前对患者进行评估,及时针对可能发生骨髓抑制风险的患者,通过减少剂量、改变用药周期或联合用药等方法,避免骨髓抑制的发生,但尚有待临床前瞻性试验验证其科学性。本试验对奥沙利铂联合化疗方案治疗肠癌所致骨髓抑制的相关因素进行研究并建立预测模型。结果显示,患者年龄、肿瘤分期及联合用药情况均为骨髓抑制发生的影响因素。本研究有利于临床工作者在应用奥沙利铂联合化疗方案前对患者进行评估,从而采取预见性及针对性护理措施,对于奥沙利铂联合化疗方案的临床运用,以及提高患者的生存质量具有一定指导意义。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。