硝苯地平不良药物相互作用文献分析

刘群,褚志杰

药物相互作用指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后应用时,在机体因素(药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白及药物基因多效性等)的影响下,因彼此之间的交互作用而发生药动学或药效学变化,临床表现为药效增强和(或)毒副作用加重,也可表现为药效减弱和(或)毒副作用减轻。已有研究发现,因药物相互作用导致患者入院治疗的发生率在1%～21%[1]。硝苯地平为一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂,广泛用于高血压和心绞痛患者的治疗。然而硝苯地平脂溶性高,口服吸收迅速而完全,主要经肠道和肝脏的CYP3A酶系代谢,体内代谢易受到多种因素的影响[2]。因此,硝苯地平的临床应用过程中,需充分了解药物相互作用相关知识。本研究检索已发表的硝苯地平不良药物相互作用文献进行分析,了解硝苯地平在临床实际应用中出现不良药物相互作用的特征及相关因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索1980—2020年中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库、万方医学数据库和PubMed数据库收载的因与硝苯地平相互作用而出现药物不良反应的个案报道文献,以“硝苯地平”“药物相互作用”及“nifedipine、drug interaction”为关键词,限制文献类型为“case report”进行检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入文献标准:(1)出现与硝苯地平相关的不良药物相互作用事件(ADI):因药物合用导致药物疗效和(或)毒副作用发生变化;(2)患者的年龄、性别、原发疾病、联合用药、不良事件发生时间及表现等资料齐全的临床原始病例报道。排除文献标准:(1)资料的详实性及完整性不符;(2)综述;(3)同一病例重复报道;(4)实验研究(动物或体外细胞实验、药效药动学研究等)。

1.3 方法 对检索的病例进行分析,分别统计患者年龄、性别、原发疾病、联合用药、不良事件发生时间及表现等。

2 结 果

2.1 检索结果 共检索到175篇文献,根据文献的纳入和排除标准剔除不合格文献,最终纳入34篇[3-36]与硝苯地平药物相互作用相关的个案报道。

2.2 患者性别与年龄分布 34篇病例中,共涉及34例患者,其中男23例(67.65%),女11例(32.35%),男性多于女性;年龄5～90(60.71±20.35)岁,其中<20岁2例(5.88%),20～50岁7例(20.59%),>50岁25例(73.53%);涉及5岁儿童1例,孕妇2例。

表1 不良事件表现

2.4 不良事件的表现 34例患者中,有22例因其他药物的影响导致硝苯地平的不良反应增多,药效变化:6例患者出现硝苯地平药效降低,表现为血压控制不佳或心绞痛加重等症状,3例出现硝苯地平相关的不能耐受的不良反应,如颜面部及踝部水肿等;13例患者出现硝苯地平的药效增加,降压效果增强的症状,具体表现为低血压,严重的出现血管扩张性休克、急性肾损伤。12例患者因与硝苯地平联合使用,导致其不良反应出现或严重程度增加。

2.5 因药物相互作用导致不良事件发生时间分布 纳入文献报道中,与硝苯地平因相互作用发生不良事件的最短时间为联合用药后6 h,最长为联合用药后21 d。其中,联合用药后3 d内出现的不良事件24例(70.59%),≥4 d出现7例(20.59%),未标明时间关系3例(8.82%)。

2.6 不良事件预后情况 34例患者中,在出现药物相互作用的不良事件后,及时停药或更换药物,对症支持治疗后均好转。

3 讨 论

3.1 联合用药对硝苯地平的影响 硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂,为细胞色素代谢酶CYP3A4底物,其血药浓度易受CYP3A4酶抑制剂/诱导剂的影响。纳入文献中,20篇影响硝苯地平临床疗效或出现不良反应的药物均为CYP450酶诱导剂/抑制剂,涉及的药物包括利福平(30%,酶诱导剂)、克拉霉素(30%,酶抑制剂)、三唑类抗真菌药物(30%,酶抑制剂)、蛋白酶抑制剂类抗病毒药物(10%,酶抑制剂)。依据FDA发布的《药品生产企业临床药物相互作用研究—实验设计、数据分析、临床应用的指南》中对酶抑制的分级[37],克拉霉素、三唑类抗真菌药物、利托那韦均属强抑制剂,对CYP3A抑制作用较强,可使底物药物的AUC增加≥5倍;同样,利福平也是强诱导剂。这几类药物在结核、感染的治疗中应用广泛,蛋白酶抑制剂类的抗病毒药物也在新冠疫情中得到大量应用。考虑到其与硝苯地平的相互作用,临床应用中尽量避免合用,如必需使用,建议及时调整硝苯地平的给药剂量或更改其他降压治疗方案。

3.2 食物对硝苯地平的影响 本研究收集到2例因服用葡萄柚汁后出现硝苯地平不良反应的个案,且均发生在服用后4 h内。葡萄柚是呋喃香豆素的活性化合物,为肝药酶CYP的强效抑制剂,可增加硝苯地平的全身暴露。相关研究显示,葡萄柚对硝苯地平药动学的影响可持续3 d,因此摄入葡萄柚汁3 d内服用硝苯地平,有发生药物相互作用的风险。

3.3 联合用药硝苯地平对其他药物的影响 纳入的文献中因联合应用硝苯地平出现不良事件的共12例,发生机制:(1)可能与硝苯地平对CYP3A4酶有一定的抑制作用,影响其他药物的体内代谢过程,如抑制苯妥英钠、茶碱等体内代谢,导致其血药浓度升高,表现相应的毒性作用;(2)药效方面存在疗效的相加、协同或拮抗作用。如纳入文献中报道了2例孕妇应用硝苯地平与硫酸镁注射液后有四肢抽搐、吞咽困难、呼吸异常等神经肌肉接头阻滞的一些症状。镁离子具有神经肌肉阻滞作用,可减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放量,阻断外周神经肌肉接头作用,研究显示镁离子可增强肌松药物的神经肌肉阻滞剂作用,同时静脉注射硫酸镁会使血清钙离子水平下降,导致低钙血症;而硝苯地平为钙通道阻滞剂,抑制细胞外钙通过细胞膜内流,当二者联合应用时,硝苯地平会增强这些作用。用药助手中提示二者作用程度分级为“禁忌”,Drugs.com将二者相互作用程度列为“moderate”,虽二者存在相互作用但尚缺乏良好的对照研究。然而二者为妊娠期高血压合并子痫患者的常用药物,建议应尽量避免联合,如必需联用,用药期间需监测孕妇的血清镁离子浓度,加强监护。

3.4 硝苯地平药物相互作用发生的相关因素 除药物种类外,年龄也是药物相互作用发生的一个重要因素。纳入文献中,73.53%为50岁以上中老年患者,这与老年人肝肾功能减退,药物在体内消除过程减慢,同时老年患者常罹患多种基础疾病,多种药物联合治疗常见有关,因此老年群体中药物相互作用发生率比年轻人高。性别因素在硝苯地平药物相互作用发生率中并无明显的影响。除上述因素外,遗传、患者的病理生理特征等也会影响药物相互作用。笔者同时查询用药助手、Drugs.Com、Lexicop常用的3个查询药物相互作用信息的系统,发现不同数据库的判断也存在着一定的偏倚。

综上所述,本文汇总分析了已发表的硝苯地平相关的不良药物相互作用个案报道,虽有一定的参考意义,但证据级别有限。临床应用中影响硝苯地平药物相互作用发生的影响因素众多,并未无两种药物相互作用发生率的准确结果。因此,医师、药师应高度重视硝苯地平药物相互作用在临床合理用药中的影响,结合药物相互作用查询系统,制定合理的联合用药方案,避免因药物相互作用给患者带来额外的病痛和增加经济负担。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。