哌拉西林他唑巴坦诱导的自身免疫性溶血性贫血1例病例分析

张丽君,刘丛海,彭绍贤,黄纯友

药物诱导的自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是少见但很严重的不良反应,发生率约为百万分之一[1]。近年来,与AIHA相关的最常见抗菌药物有头孢替坦、头孢曲松、哌拉西林和β-内酰酶抑制剂[2]。哌拉西林他唑巴坦为β-内酰酶抑制剂复合制剂,具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低的特点,在感染性疾病的治疗中占据重要地位。随着该药物的广泛应用,开始出现关于AIHA的研究报道[1,3],但数量较少,导致临床医师对此认识严重不足,缺乏处理经验。因此,面对这些少见的不良反应,临床药师如何利用专业优势、职业敏感性及时作出准确判断和正确处理至关重要。临床药师通过参与1例支气管扩张伴感染患者使用哌拉西林他唑巴坦后出现AIHA的病例诊治,旨在为临床医师、临床药师更好地认识哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的临床特点及诊治提供参考,保障患者用药安全。

1 病例摘要

1.1 基本信息 患者,女,56岁,身高162 cm,体质量51 kg,体质指数19.4 kg/m2。因“咳嗽、咯痰、气促2+年,加重伴发热1 d”于2020年11月7日入院。2年前,患者诊断为支气管扩张症。1 d前,患者受凉后出现咳嗽、咯痰,咯大量黄脓痰,气促明显,伴发热,T达38.8 ℃,为进一步治疗,来我院就诊。患者既往干燥综合征7年,规律口服硫酸羟氯喹片200 mg每天2次、白芍总苷胶囊0.6 g每天2次;肺间质病变1年。否认药物食物过敏史,否认血液、消化病史,否认外伤史、输血史。查体:T 39.3 ℃,P 97 次/min,R 31 次/min,BP 108/72 mmHg。神清,正常面容,全身皮肤黏膜无黄染,未见淤点、淤斑,全身浅表淋巴结未触及肿大,巩膜无黄染。双肺叩诊呈清音,双肺呼吸音稍粗,双肺可闻及散在湿啰音。辅助检查:胸部CT示双肺轻度间质性改变,双肺支气管扩张伴感染。入院诊断:(1)支气管扩张伴感染;(2)干燥综合征;(3)肺间质病变。

1.2 治疗经过 患者入院第1天,血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、总胆红素(TBil)、间接胆红素(IBil)、乳酸脱氢酶(LDH)正常(表1),大小便常规、红细胞沉降率正常,白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)明显升高(表2),给予哌拉西林他唑巴坦4.5 g静脉滴注每8小时1次及吸入用乙酰半胱氨酸溶液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、注射用多索茶碱、硫酸羟氯喹片、白芍总苷胶囊治疗。第2天起,Hb、RBC呈进行性下降,自身抗体:ANA阴性。第4天,患者出现贫血貌,发热、咳嗽、咯痰未见明显好转,痰培养铜绿假单胞菌(黏液型),哌拉西林他唑巴坦敏感,加用阿奇霉素0.5 g静脉滴注,每天1次;生血宁片0.5 g口服,每天3次。第5天,阿奇霉素剂量调整为0.25 g静脉滴注,每天1次。第7天,患者Hb、RBC继续下降,TBil、IBil、LDH升高,诉乏力,咳嗽、咯痰较前明显缓解,查体:T 36.7 ℃,R 20 次/min,双肺啰音较前减轻。第8天,患者诉小便呈浓茶色,乏力加重,腰背酸痛,查体:T 37.1 ℃,R 25 次/min,BP 105/75 mmHg,面色苍白,全身皮肤、黏膜、巩膜无黄染,肝脾不大,TBil、IBil、LDH升高,尿胆原(+),尿蛋白(+),尿潜血(++),大便隐血阴性,铁蛋白正常。血液科会诊考虑急性溶血可能,建议完善溶血性贫血相关检查,请临床药师会诊。临床药师会诊后,建议停用哌拉西林他唑巴坦,继续使用阿奇霉素、生血宁,加用氨曲南2 g静脉滴注,每8小时1次,碳酸氢钠片0.5 g口服,每天3次治疗,医师采纳建议。第9天,直接及间接抗人球试验(Coombs试验):阳性;红细胞膜缺陷试验、高铁血红蛋白还原试验、血红蛋白病检测及流式细胞检测外周血CD55、CD59均正常;外周血淋巴亚群基本正常,无CD4+、CD8+比例倒置;肿瘤标记物、凝血功能、病毒、肺炎支原体检测无异常。第12天,患者R 18 次/min,乏力、腰背酸痛缓解,尿色淡黄,尿胆原(-)、尿蛋白(-)、尿潜血(-)。第14天,患者各项指标明显好转,Coombs试验阴性,办理出院。

表1 患者入院后生化指标

表2 患者入院后炎性指标

2 分析与讨论

2.1 AIHA的诊断 AIHA是因免疫调节功能发生异常,产生自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种溶血性贫血。根据《自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[4]AIHA的诊断标准:(1)Hb达到贫血标准;(2)检测到红细胞自身抗体;(3)至少符合以下1条:网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×109/L;结合珠蛋白<100 mg/L;TBil≥17.1 μmol/L(以非结合胆红素升高为主)。患者Hb降至77 g/L,Coombs试验:阳性,TBil 39.1 μmol/L,IBil 33.63 μmol/L,网织红细胞百分比4.17%,故AIHA诊断成立。

2.2 AIHA的关联性评价 AIHA根据有无病因分为原发性和继发性。继发性AIHA的常见病因有药物、感染、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、实体瘤/卵巢皮样囊肿、免疫缺陷、血型不合等。该患者无血液病史,考虑继发性AIHA可能性大。结合患者病史及诊断,临床药师会诊考虑哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA,根据我国药品不良反应关联性评价方法[5]分析如下:(1)患者既往无血液系统疾病,入院时Hb、RBC未见异常,在使用哌拉西林他唑巴坦后的第9天出现AIHA,Wang等[1]报道哌拉西林他唑巴坦致AIHA通常发生于开始用药后的10 d内,该患者AIHA与哌拉西林他唑巴坦的使用具有时间相关性。(2)哌拉西林他唑巴坦可导致AIHA,发生率为0.01%～0.10%[3]。合并自身免疫性疾病患者使用哌拉西林他唑巴坦后发生AIHA的风险升高[2]。该患者既往有干燥综合征病史7年,为AIHA发生的高危人群。哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA常见的症状有高热、寒战、恶心呕吐、乏力疲劳、腰背酸痛、黄疸[2,6-7],酱油尿为AIHA的特异性表现[2]。该例患者的症状有小便呈浓茶色,乏力加重,腰背酸痛,呼吸频率增快,符合其临床表现。(3)患者停用哌拉西林他唑巴坦4 d后,呼吸频率正常,乏力、腰背酸痛减轻,尿色淡黄,尿胆原(-)、尿蛋白(-)、尿潜血(-),Hb、RBC等指标明显改善。(4)患者病情好转后,未再次使用哌拉西林他唑巴坦。(5)合并用药、自身疾病的排除:治疗方案中其他合并用药均未见AIHA的报道,故可排除合并用药的影响。根据《自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[4],AIHA常继发于支原体、HIV及病毒感染,患者的相关检查不支持支原体、HIV及病毒感染的诊断,同时排除淋巴增生性疾病、肿瘤、免疫缺陷、血型不合等因素导致的AIHA。该患者目前存在细菌感染,哌拉西林他唑巴坦治疗期间肺部感染逐渐好转,但Hb、RBC、红细胞压积(HCT)呈进行性下降,两者发展趋势不一致,故患者AIHA不能用感染来解释。患者既往有干燥综合征,但干燥综合征导致的AIHA一般发生在疾病的早期,甚至在一些病例中AIHA成为首发症状[8-10]。该患者干燥综合征病史已有7年;患者ANA阴性,红细胞沉降率正常,干燥综合征处于稳定期,故患者AIHA不能用干燥综合征来解释。综上所述,哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的关联性很有可能。

2.3 哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的发生机制及处理措施

2.3.1 哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的发生机制:药物诱导的AIHA根据抗体检测时是否依赖药物分为药物依赖型抗体和非药物依赖型抗体。药物依赖型抗体主要有3种作用机制[1,7,11]:(1)半抗原型;(2)免疫复合物型;(3)非免疫蛋白吸附型。非药物依赖型抗体的作用机制:药物诱导免疫产生自身抗体型。哌拉西林他唑巴坦通过半抗原型和非免疫蛋白吸附型两种机制诱导AIHA。其中哌拉西林作为半抗原与红细胞膜或血清内的蛋白结合形成全抗原,诱发抗体产生,产生的抗体与吸附于红细胞表面的药物发生反应,破坏与药物结合的红细胞,引发溶血;他唑巴坦化学结合在红细胞表面,患者一旦产生针对他唑巴坦的抗体,就可与结合在红细胞表面的药物发生反应,此时补体不被激活,吞噬细胞吞噬附有抗体的红细胞而产生溶血。

2.3.2 哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的处理措施:药物诱导的AIHA的主要治疗措施[4,11-12]是停用可疑药物,去除诱因;其次是碱化利尿,利胆去黄,维持电解质平衡,必要时输血治疗。Hb<50 g/L的患者应输血治疗,Hb 50～70 g/L的患者出现不能耐受的症状时可适当输血。糖皮质激素类药物[1,3,12]对氟达拉滨、甲基多巴、左旋多巴、氯丙嗪等非药物依赖型抗体诱导的AIHA有效,对哌拉西林他唑巴坦、奎尼丁、异烟肼、利福平等药物依赖型抗体诱导的AIHA是否有效目前尚存在争议,若患者贫血严重或危及生命可尝试使用。脾切除、利妥昔单抗、细胞毒性免疫抑制剂主要用于糖皮质激素存在使用禁忌、耐药、不耐受以及难治性、重型免疫性溶血性贫血[4]。该患者的症状为尿潜血、蛋白尿,皮肤巩膜无黄染,无脾大,Hb 77 g/L,立即停用哌拉西林他唑巴坦,给予碳酸氢钠片0.5 g口服每天3次碱化尿液,防止肾小管堵塞坏死,无需利胆去黄、输血治疗。由于糖皮质激素治疗药物依赖型抗体诱导的AIHA获益证据不足,且患者贫血中度,因此,暂不给予激素。患者目前使用生血宁片改善贫血,据报道生血宁对苯肼所致小鼠溶血性贫血有保护作用,可明显减轻外周Hb、RBC的降低程度[13]。该患者使用第5天Hb、RBC下降幅度减小,与文献报道相符,可继续使用。

2.3.3 后续抗感染方案的处理:根据《成人支气管扩张症的管理(2017年版)》[14],支气管扩张症急性加重期抗菌药物使用疗程建议14 d左右。患者已行抗菌药物治疗8 d,临床症状较前改善但未完全恢复,此时CRP 27.25 mg/L、PCT 0.26 ng/ml,治疗疗程不足,因此需要继续抗感染治疗,优先选择不诱导AIHA的抗菌药物。指南推荐用于铜绿假单胞菌感染的常见抗菌药物包括头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、氨曲南、头孢吡肟和多黏菌素类,其中环丙沙星、左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟诱导AIHA均有报道;评估患者病情,临床症状、感染指标较前明显改善,病情好转,无碳青霉烯类、多黏菌素类药物使用指征;氨基糖苷类药物在肺泡上皮衬液浓度低、有耳肾毒性;磷霉素与患者当前服用的碳酸氢钠片同用可降低其吸收,影响疗效,故考虑加用氨曲南[15]。指南建议氨曲南用于铜绿假单胞菌感染需联合其他药物,鉴于低浓度的14、15元环大环内酯类药物与敏感的抗铜绿假单胞菌药物联用对铜绿假单胞菌生物被膜感染具有协同作用,其可抑制生物被膜的形成,帮助抗菌药物渗入菌体内,增强疗效[15]。因此,建议继续使用阿奇霉素,加用氨曲南2 g静脉滴注,每8小时1次治疗至总疗程14 d,医师采纳建议。患者入院后第14天病情好转出院。

3 小 结

该例是存在干燥综合征基础疾病的支气管扩张伴感染患者,临床药师利用职业敏感性,从感染、自身基础疾病、合并用药多重因素中及时识别出患者诱导AIHA的药物为哌拉西林他唑巴坦,结合药物诱导AIHA的治疗原则及患者自身情况,立即停用哌拉西林他唑巴坦,制定个体化溶血性贫血的对症治疗及后续抗感染方案,及时阻止了药害事件的加重,同时有效控制肺部感染,体现了临床药师在药物治疗过程中的专业优势,为哌拉西林他唑巴坦诱导的AIHA的诊治提供经验。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。