喘可治注射液联合西医常规治疗小儿肺炎疗效评价的Meta分析

冷家会,蒲翔,杨婷婷,田丹,梁娟,梁嘉俊,陈梦璐

肺炎指肺实质炎性反应[1],常见于感染细菌、病毒及寄生虫后,或其他理化因素,导致终末气道、肺泡腔及肺间质的病变,免疫力低下是易感因素,儿童是主要患病人群之一。据世界卫生组织统计,我国每年约有30万5岁以下儿童死于肺炎[2],小儿肺炎病死率在农村高居首位[3],其高发病率和病死率加重家庭和医保基金负担[4]。抗感染治疗是现代医学治疗小儿肺炎的主要方式[5],病毒性肺炎目前抗病毒药物疗效仍不明确[6];细菌性肺炎主要使用抗生素治疗,近年来,由于抗生素不规范使用,导致临床多重耐药菌株的产生,致使抗感染治疗难度增大,影响疾病预后及患者生存质量[7-9]。

中医药传统理论在治疗肺炎上积累了丰富的临床经验,其中喘可治注射液近些年广泛用于临床治疗小儿肺炎。喘可治注射液由淫羊藿和巴戟天组成,有温阳补肾、平喘止咳功效,研究发现喘可治注射液可减轻肺部炎性反应[10],无严重不良反应,可弥补西药治疗小儿肺炎的不足。目前关于喘可治注射液治疗小儿肺炎有一定研究,仍无使用系统评价对有效性及安全性进行研究的文献。因而,本研究对喘可治注射液治疗小儿肺炎进行系统评价,旨在为临床治疗小儿肺炎提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:随机对照试验(RCT),盲法不限,语种为中文和英文;(2)研究对象:明确诊断为肺炎的患儿;(3)干预措施:试验组为喘可治注射液联合西医常规治疗,对照组为西医常规治疗,治疗药物的性状、规格、剂量、给药方式及疗程等不限;(4)结局指标:总有效率,发热、咳嗽、气喘及啰音消退时间等临床症状及体征,各项结局指标均采用原始研究记录。

1.2 排除标准 (1)结局指标具体数据无法提取的文献;数据库重复收录的文献;非RCT文献;(2)诊断标准不明确;(3)体外实验、动物实验、综述、个案、验案;(4)干预措施为其他中成药、中药等中医治疗方法的文献。

1.3 检索策略 以计算机检索为主,包括中国知网、万方数据库及维普数据库等中文数据库;包括PubMed、Cochrane Library和Web of Science等英文数据库。使用“肺炎”“肺部感染”“喘可治”进行中文数据库的检索;使用“Chuankezhi”等检索词检索英文数据库。检索时间为各数据库建库至2022年1月1日,检索式以CNKI和PubMed为例。CNKI检索式:肺炎OR肺部感染AND喘可治AND随机;PubMed检索式:Pneumonia OR′Lung Inflammations′OR′Pneumonitis′Pulmonary Inflammation′AND Chuankezhi AND RCT。

1.4 文献筛选和资料提取 由2位经专业培训的评价人员按照检索式进行独立检索,根据预先制定的纳入标准和排除标准筛选并提取本研究所需的相关资料:(1)纳入研究基本信息主要包括题目、作者及发表时间等;(2)研究类型、偏倚风险、干预措施及疗程;(3)结局指标:完成后2人进行交叉核对,如对纳入数据存在异议,则加入第3名研究人员参与讨论并作出最后决定。

1.5 质量评估 由2位经培训的人员使用Cochrane Handbook(5.4.0版)对纳入的研究进行质量评价,评价内容主要包括随机序列生成方式,分配隐藏,对患者、试验人员及对结局评估者是否实施盲法,结果数据的完整性,有无存在选择性报道,其他偏倚等7个方面。根据每篇文献的结果,对纳入文献做出“Low risk”“High risk”“Unclear risk”的判断,采用Review Manager 5.4软件绘制漏斗图评估偏倚风险。如对评估结果存在异议,则加入第3名研究人员参与并作出最后决定。

1.6 统计学方法 采用比值比(OR)和95%可信区间(CI)表示二分类变量合并的结果。二分类变量本身只含有两个变量,故将纳入文献中描述为“有效”“痊愈”“显效”等合并为“有效”,其他描述合并为无效。有效率采用二分类变量分析,其余用连续性变量分析。为便于统计,合并“气促”“喘憋”“喘息”三者为“气喘”,连续型变量合并的结果,运用加权均数差(MD)和95%可信区间表示。结局指标使用RevMan 5.4软件进行Meta分析,数据的异质性检验使用χ2检验,若结果显示P>0.10,I2<50%则表明纳入文献间异质性可接受;对存在异质性的文献,若纳入样本量及基线满足分析条件,则进行亚组分析,否则只进行敏感性分析以寻找异质性来源,I2<50%使用固定效应模型,I2>50%则使用随机效应模型。对同一结局指标数量超过10篇的文献,使用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索文献103篇,其中中国知网56篇,万方数据库15篇,维普数据库32篇,英文文献0篇。将文献导入“NoteExpress”软件,根据纳入及排除标准,最终纳入13篇RCT文献[11-23]。筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征 共纳入13篇RCT[11-23],涉及患者1 316例,其中试验组673例,对照组643例。各项文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 偏倚风险评估 13篇文献均为随机分组,有3篇文献报道具体随机方法,分别为随机数字表法[21,23]和计算机简单随机[22],其余研究均未描述随机方法。2篇文献[12,22]报道未使用盲法,1篇文献[14]报道随访情况,余研究均未描述随机隐藏、盲法、退出及失访等,5篇文献[13-14,16,18,22]报道基线基本一致,其余研究未描述基线情况,纳入研究中试验组为喘可治注射液联合西医常规治疗,对照组为西医常规治疗。方法质量学评价见图2。

2.4 喘可治注射液联合西医常规治疗小儿肺炎有效性的Meta分析

2.4.1 有效率:符合纳入标准的文献10篇[11-14,16-19,21,23]报道有效率,共涉及患者1 065例,其中试验组547例,对照组518例。P=0.58,I2=0%,使用固定效应模型,结果显示,试验组的有效率优于对照组MD=5.03,95%CI=[3.22,7.86],结果显示差异有统计学意义(P<0.001),见图3。

2.4.2 咳嗽消退时间:符合纳入标准的6篇文献[13,15,17,20-22]报道了咳嗽,其中[21]记录的是咳嗽减轻时间,故不纳入分析。结果显示,各研究间存在异质性(I2=70%),故进行敏感性分析。结果显示,经敏感性分析后,去除孟战备等[13]组间异质性降低(I2=0%),P=0.52,选用固定效应模型。孟战备等[13]试验组在西医常规治疗基础上加用喘可治注射液和硫酸镁,其余5篇文献试验组未加用硫酸镁,考虑异质性可能与试验组联合硫酸镁有关。结果显示,试验组咳嗽消退时间优于对照组,MD=-2.53,95%CI[-2.85,-2.21],结果显示差异有统计学意义(P<0.001),见图4。

2.4.3 发热消退时间:符合纳入标准的3篇文献[15,17,21]报道了发热,经Meta分析后发现,各研究间有异质性(I2=99%)。故作敏感性分析,考虑可能与各研究间疗程和给药方式差异有关,庞学问等[15]研究疗程为5 d,其他2篇文献疗程均为7 d,张宏玲等[17]给药方式为肌内注射,余2篇给药方式为雾化,未发现具体异质性来源。P=0.12,使用固定效应模型。分析结果显示,试验组发热消退时间显著优于对照组,MD=-1.05,95%CI[-1.30,-0.80],结果显示差异有统计学意义(P<0.001),见图5。

2.4.4 气喘消退时间:纳入的5篇文献[13,15,20-22]报道了气喘,各研究间有异质性(I2=97%)。考虑可能与各研究间初始气喘严重程度、年龄及疗程有关,具体异质性原因不清楚,使用随机效应模型。结果显示:试验组气喘消退时间优于对照组,MD=-1.85,95%CI[-3.00,-0.69],结果显示差异有统计学意义(P=0.002),见图6。

2.4.5 啰音消退时间:(1)纳入的4篇文献[13,17,20,22]报道了啰音,Meta分析结果显示,各研究间有异质性(I2=67%)。对啰音消退时间进行敏感性分析寻找异质性来源,见图7。(2)经敏感性分析后显示:剔除张宏玲等[17]组后异质性降低(I2=30%),考虑可能与疗效评价标准不一样,张宏玲等组疗效评价是症状消失和胸片变化,余研究仅以症状消失做评价,故剔除张宏玲等组后使用固定效应模型。结果显示,试验组啰音消退时间优于对照组,MD=-1.78,95%CI[-2.20,-1.37],结果显示差异有统计学意义(P<0.001),见图8。

图2 喘可治注射液治疗小儿肺炎偏倚风险评估

图3 喘可治注射液治疗小儿肺炎总有效率森林图

图4 喘可治注射液治疗肺炎咳嗽消退时间敏感性分析后森林图

图5 喘可治注射液治疗小儿肺炎发热消退时间森林图

图6 喘可治注射液治疗小儿肺炎气喘消退时间森林图

图7 喘可治注射液治疗小儿肺炎啰音消退时间森林图

图8 喘可治注射液治疗小儿肺炎啰音消退时间敏感性分析森林图

2.4.6 安全性分析:纳入的13篇文献中,有6篇[14-15,17,19-21]研究报道无不良反应,2项[13,16]研究报道了具体不良反应,并对研究间各组人群不良反应的发生症状及例数进行描述;主要表现为恶心、上腹不适、烦躁哭闹、胸闷心悸、输液部位疼痛;不良反应发生率分别为16.4%、15.0%;2篇文献均报道不良反应可经简单处理或自行缓解,不影响治疗。由此可见,喘可治注射液联合西医常规治疗小儿肺炎安全性较好。

2.4.7 偏倚风险评估:喘可治注射液联合西医常规治疗小儿肺炎总有效率在本研究中有10篇有关报道,故以该结局指标的Meta分析制作漏斗图,结果显示在等效线两侧的散点分布欠对称,考虑存在发表偏倚,见图9。

图9 喘可治注射液治疗小儿肺炎总有效率漏斗图

3 讨 论

小儿肺炎属中医“风温肺热病”“肺炎喘嗽”等范畴,外感六淫是其病因之一,以风热之邪最常见,风热内犯于肺,郁而化热,炼津为痰,痰热交结于肺。风、热、痰是其主要病因,痰热闭肺,肺失清肃是其主要病机。治疗上以清热化痰、止咳平喘为主。喘可治注射液由淫羊藿和巴戟天组成,有温阳补肾、平喘止咳功效。淫羊藿苷是淫羊藿的有效成分之一,发挥消炎、抗病毒、化痰平喘之功效[24]。巴戟天可调节下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴,通过调控神经—体液、内分泌及免疫功能,从而发挥平喘止咳的功效。二药合用共同发挥抗炎、抑菌、增强机体应激能力作用[25-26],以促进肺部炎性反应吸收,提高临床疗效。

Meta分析结果显示:(1)喘可治注射液联合西医常规治疗临床有效率明显优于单纯西医常规治疗;(2)喘可治注射液可缩短退热、咳嗽、气喘及啰音时间,结果提示喘可治注射液可更好改善临床症状和缩短病程;(3)对安全性作出描述的研究有9篇,其中7篇报道未出现不良反应,描述具体不良反应的2篇文献中,试验组共纳入患者95例出现恶心5例、上腹部不适4例、心悸2例、输液部位疼痛2例、烦躁哭闹2例,对照组共纳入患者95例出现恶心6例、上腹不适7例、心悸5例、输液部位疼痛2例;由于烦躁哭闹影响因素多,且有一定主观性,故不作为分析指标;加用喘可治注射液未加重不良反应。综上所述,喘可治注射液联合西医常规治疗小儿肺炎,在增强抗炎、促进炎性反应恢复优于常规西医治疗,安全性较好。但由于样本量小,研究方法待完善,结论需进一步论证。

本研究存在一定局限性,主要表现:(1)纳入研究文献整体质量偏低,仅3篇文献对随机方法作出描述,余研究未提及具体随机方法;(2)未描述或未使用分配隐藏、盲法等,可能产生选择和实施偏移,临床研究方法有待提高;(3)在给药方式上,主要采用雾化[11,14-15,18-21]治疗,少量文献提及肌内注射[17,22-23]、静脉滴注[13,16]和穴位注射[12],对给药方式及具体疗效可开展进一步研究;(4)结局指标多以发热、咳嗽、啰音等症状和体征进行描述,缺乏辅助检查如白细胞、C反应蛋白及X线胸片等客观指标,不利于临床参考运用;(5)纳入研究结局不完整,仅1篇研究提及随访情况,其余未做具体描述,不排除阴性结果未发表;(6)部分文献未报道不良反应,影响安全性分析;(7)有的研究仅报道1项结局指标,纳入标准不统一,且缺乏中医证候特色指标,未辨证使用喘可治注射液;(8)研究受性别、年龄及疗程影响,且对照组干预措施较多,作用机制有差异,增加了研究异质性。本研究首次对喘可治注射液治疗小儿肺炎有效性及安全性进行Meta分析,由于研究受限于样本量,未进行亚组分析,其可靠性可能受影响。因此,根据小儿肺炎的发病特征,结合证候特点,需开展多中心研究,扩大样本量,进一步佐证临床应用喘可治注射液治疗小儿肺炎的有效性及安全性。同时,未发现单纯用喘可治注射液与西药进行对照的研究,希望在今后的研究中开展此类的研究,为中医药治疗小儿肺炎提供科学依据。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。