FBP1基因突变导致FBPase缺乏症1例

古再丽阿依·艾萨，热衣兰木·包尔汉，米热古丽·买买提，沈亦平

（1.新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830000；2.哈佛医学院波士顿儿童医院遗传与基因组部，美国 02115）

1 病例介绍

患儿，女，1 岁5 个月，因“间断腹泻、呕吐、发热、血糖低4 个月余”来就诊。4 个月余前患儿因受凉出现腹泻，糊状便，后出现发热，最高体温39℃，给予退热药可退，伴有呕吐，呕吐物为胃内容物，精神萎靡，饮食欠佳，随后出现昏迷，遂就诊于当地医院，完善血气：pH=6.9；炎症因子：降钙素原（PCT）4.61 ng/mL；血常规：白细胞10.16（×109/L），血红蛋白104.00（g/L），血小板608.00（×109/L），首测血糖0.6 mmol/L，考虑“低血糖，代谢性酸中毒”，给予静点葡萄糖、抗感染、补液对症治疗后上述症状好转，复测血糖恢复正常。于1 月余前患儿再次因受凉后出现呕吐，性质同前，伴有发热，最高体温38.3℃，给予退热药可退，故再次就诊于克拉玛依市中心医院，完善血气pH=7.07；炎症因子：PCT 5.06 ng/mL；血常规：白细胞22.6（×109/L），血红蛋白117.00（g/L），血小板533.00（×109/L），首测血糖0.2 mmol/L；尿常规：尿葡萄糖：弱阳性，尿酮体2+，考虑“低血糖，代谢性酸中毒”，给予静点葡萄糖、抗感染、补液对症治疗后好转。患儿为第2 胎第2 产，足月剖宫产，出生体重3 360 g，新生儿期未见异常，生后母乳喂养，6 个月添加辅食，1 岁4 月断奶。体格及智力运动发育正常。父母否认近亲结婚。入院查体：神志清，精神欠佳，意识障碍，发育正常，营养可。咽部红肿，生长发育正常。神经系统查体未见异常。辅助检查：患儿入住新疆医科大学第一附属医院后首测血糖3.4 mmol/L，血酮3.8，复测血糖16.8 mmol/L，血酮4.5。急诊血气分析：pH=7.317，实际碱剩余（ABE），c-12.20 mmol/L，红细胞沉降率（ESE），c-13.10 mmol/L。急诊生化全项：血清碳酸氢盐（HCO3）12.02 mmol/L↓，尿酸523.07 μmol/L↑，甘油三脂3.03 mmol/L↑，总胆固醇5.86 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇2.54 mmol/L↑，乳酸9.5 mmol/L↑。炎症因子：白细胞介素-6 56.990 pg/mL↑。尿常规：尿酮体弱阳性↑。内分泌激素、C 肽+胰岛素、甲功五项、胰高血糖测定、肿标、腹超、肺CT 等检查，均未见异常。血氨基酸及肉碱谱检查提示：酮症；高乳酸血症。尿有机酸谱分析：甘油酸-3 2.83（参考范围0.0～1.60）↑，3-羟基丁酸511.3（参考范围0.0～3.0）↑，丙酮酸245.63（参考范围0.0～24.1）↑，乳酸、丙酮酸浓度增高，提示高乳酸血症；3-羟基丁酸浓度明显增高，提示酮症。对患儿及父母进行基因检测分析，发现患儿FBP1 基因外显子区域发现两处杂合突变位点：c.960_961insG（插入突变），c.974T＞A（胸腺嘧啶＞腺嘌呤），导致氨基酸改变p.Ser321fs（移码突变），p.Val325Glu（缬氨酸＞谷氨酸）。患儿之父存在c.960_961insG 的杂合突变，患儿之母存在c.974T＞A 的杂合突变。该患儿发现的FBP1 基因的双合突变分别来自于其父母，为复合杂合突变。见图1。

图1 患儿及其父母存在突变

2 讨论

果糖-1,6-二磷酸酶（FBPase）缺乏症是一种罕见的先天性糖异生障碍相关性疾病，由FBP1 基因的致病变异引起［1］。由于糖异生受到影响，分解代谢可导致患者出现酮症性低血糖。FBP1 分析是诊断这种疾病最常用的方法。本例患儿1 岁起病，感染后出现腹痛、呕吐、嗜睡，代谢紊乱，均为非特异性症状；查体：发育正常，营养可。咽部红肿，神经系统查体未见明显异常。生长发育同正常同龄儿童。代谢紊乱表现为低血糖、阴离子间隙增高性代谢性酸中毒，酮尿；血生化检查提示高尿酸、高胆固醇、高甘油三脂血症；内分泌激素检查无异常；血尿筛检查提示高乳酸血症和酮症。本例患儿有感染后出现低血糖、酸中毒，炎症指标明显升高，提示有感染，但血压、心率、呼吸正常，可除外重症感染引起的低血糖和酸中毒。患儿无糖尿病表现，空腹胰岛素、甲状腺激素、血皮质醇水平均正常，除外常见内分泌性疾病所致。患儿均为感染后出现低血糖、酸中毒、尿酮体阳性，血胰岛素水平正常，故不符合高胰岛素血症。患儿有高乳酸血症和酮症，可排除脂肪酸氧化障碍。患儿无喂养困难，无生长发育迟缓，血氨测定正常，排除有机酸血症。通过上述分析，我们排除了重症感染，高胰岛素血症等相关内分泌疾病，有机酸代谢异常和脂肪酸代谢异常，故高度怀疑为糖代谢异常的疾病。患儿本次入院后完善FBPase 缺乏症相关基因FBP1检测，患儿FBP1 基因c.960_961insG（插入突变），遗传自表型正常的父亲，为文献报道的常见突变［2］。c.974T＞A（胸腺嘧啶＞腺嘌呤），遗传自表型正常的母亲，国内外尚未报道。经检索Clin Var、Pubmed 及Web of science 等数据库，FBP1 基因C960/961insG 可判断为致病性突变，C974T＞A为意义不明变异，目前尚未报道，有助于丰富基因数据库。

FBPase 缺乏症是一种非常罕见的遗传性疾病，于1970 年由BAKER 和WINEGRAD 首次报道［3］。FBPase 由位于染色体9q22.3 的FBP1 基因编码。该基因由7 个外显子组成，跨度超过31 kb（ELMAGHRABI 等，1995 年）［4］。果糖-1,6-二磷酸酶（fructos-1,6-diphosphate,fdp）是糖异生途径中的关键酶，糖异生是指机体在长期饥饿、急性感染时将非糖物质如氨基酸、乳酸、甘油等转变为葡萄糖的过程。FBPase 缺乏症中未使用的糖异生底物累积并导致继发代谢变化——乳酸酸中毒、酮症和丙氨酸、尿酸、甘油三酯和尿甘油水平升高。该酶的缺陷导致1,6-二磷酸果糖向6-磷酸果糖转化障碍，影响糖异生底物向葡萄糖的转化，导致低血糖。同时乳酸、丙酮酸、丙氨酸等有机酸增多，出现代谢性酸中毒，有机酸增多，影响尿酸排泄，出现高尿酸血症。糖代谢异常合并血脂异常，导致高胆固醇、高甘油三脂血症。

FBPase 缺乏是少数可以治疗的遗传代谢病之一，其诊断是关键［5］。FBPase 缺乏常被误诊为其他几种代谢紊乱，据报道［6］本病在新生儿期间发病约占32%，婴儿期发病约占37%，且在新生儿期为致死性疾病，然而早期诊断和有效治疗可获得较好预后。提高广大临床医师对本病的认识，对于不明原因的低血糖、代谢性酸中毒患儿，高度重视潜在代谢病的筛查［7］，必要时需及早进行基因分析，明确病因，有利于改善患儿预后，提高患儿的生存质量。关于本病治疗急性发作期静脉输注葡萄糖，绝大多数患者酸中毒可快速缓解，对于严重酸中毒的患者需要静脉输注碳酸氢钠、左卡尼汀。日常管理的主要内容是避免长时间饥饿、过度疲劳及感染等诱因，适当限制高蛋白、高脂肪食物的摄入，避免摄入富含果糖或蔗糖的食物、水果，加强护理避免感染。