右美托咪定治疗慢性失眠的临床进展

闫 诺,马玉倩,于艳宏,周文昱 综述 李 宏 审校

睡眠对许多重要的生理功能调节起着至关重要的作用,包括能量保存、脑废物清除、认知、记忆和免疫系统的调节。研究表明,长期睡眠不足或睡眠质量下降可严重影响生活质量、身心健康和社会功能[1]。失眠是最常见的睡眠障碍。慢性失眠是指每周至少发生3次,持续3个月以上的失眠,且伴有日间功能损害,须排除精神疾病、躯体疾病、药物使用或其他睡眠疾病所引发的失眠[2]。慢性失眠的患病率为2%～10%[3],约占失眠患者的15%[3],它已被确定为引起公众健康关注的一个关键且日益严重的慢性病。

目前认知行为治疗被推荐为一线治疗方法,但是其实施通常受到很多限制。虽然药物治疗广泛使用可产生依赖性、耐受性及其他全身不良反应等,且很难治愈,但由于使用方便,故仍以药物为主[4]。经典的催眠药都作用于γ-氨基丁酸A型受体,介导对中枢神经系统的抑制,并改善睡眠相关问题。然而,这些药物会降低非快速眼动期(nonrapid eye movement,NREM)睡眠的深度,因此不能模拟生理睡眠。此外,这些“催眠药”与神经认知功能障碍有关。根据欧洲失眠症诊断和治疗指南,其他催眠药,如抗组胺药、抗精神病药和褪黑激素,由于有不良反应,不推荐用于失眠症治疗。目前催眠药治疗失眠存在缺陷的主要原因是其介导的睡眠并非真正意义上的生理性睡眠,缺乏应有的睡眠节律。理想的催眠药应有效缩短睡眠潜伏期,增加睡眠时间,稳定睡眠结构,保证睡眠深度。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动药,具有镇静催眠、镇痛、抗交感、抗焦虑、降低谵妄、抗炎和重要脏器保护等作用,故广泛用于围手术期和ICU患者的镇静。与其他镇静药物相比,右美托咪定具有独特的优势,可激动内源性促睡眠通路,使患者维持自然睡眠状态,可被外来刺激和语言唤醒,且对呼吸抑制小,并稳定心肺状态[5]。近年来随着麻醉治疗学的发展,右美托咪定越来越多地用于慢性失眠的治疗。本文就右美托咪定治疗慢性失眠的应用进展进行综述。

1 改善睡眠质量的机制

1.1 神经保护作用 长期睡眠不足或睡眠质量下降会导致神经元损伤和相关废物在大脑中积累[6]。多个动物实验表明,右美托咪定可以减弱神经细胞凋亡,改善神经退行性损伤从而保护神经[7]。此外,类淋巴系统是一种脑脊液-间质液交换系统,依赖于通常在星形胶质细胞末端极化的水通道蛋白-4,其可清除大脑的异常蛋白(如β-淀粉样蛋白)和代谢产物(如乳酸)[8]。去甲肾上腺素是调节淋巴系统功能的关键神经递质,右美托咪定可以减少去甲肾上腺素释放,使间隙(细胞外)空间的体积显著减少,允许水流通过它们,从而增加清除大脑中废物的速率[9]。

动物实验已经证实,右美托咪定可通过调节凋亡系统和抗凋亡系统、氧化系统和抗氧化系统之间的平衡,以及抑制大脑皮质谷氨酸盐的释放和基因表达等多种途径来发挥脑保护作用。已证实慢性失眠患者中存在着脑铁代谢紊乱[10]。最近的实验显示,可以通过维持脑铁稳态,保护神经细胞免受氧化损伤,从而达到阻止神经细胞发生铁死亡[11]。右美托咪定抗氧化保护作用可能与它的分子调节作用有关,即通过调节铁调素的表达来阻止铁死亡从而减少神经胶质细胞的损害[12]。

1.2 有助于恢复睡眠稳态 右美托咪定可降低大脑皮质和皮质下觉醒系统中c-Fos蛋白的表达,同时增加腹外侧视前核神经元中c-Fos蛋白的表达,这与生理性睡眠相比,在定量与定性上均高度相似,且脑功能磁共振测试也显示服用右美托咪定后血氧水平依赖信号改变与生理性睡眠相似,表明右美托咪定可以通过刺激促睡眠核和抑制促醒区域来诱导镇静和催眠作用。

右美托咪定可以减少睡眠-觉醒过渡和增加长期NREM睡眠,同时减少短期清醒。右美托咪定还增加了NREM睡眠的脑电图谱中的delta功率,NREM 睡眠期间的delta活动不仅是 NREM睡眠的标志,而且还反映了睡眠的深度[13]。右美托咪定增加的delta密度主要集中在 1.75～3.25 Hz的频率范围内,而经典的安眠药地西泮则降低了大部分的delta密度谱,特别是在 1.25～4.0 Hz的频率范围内。此外,经典催眠药最常见的不良反应是残留的“宿醉”效应,如嗜睡、精神运动和认知功能受损,而右美托咪定似乎不会影响唤醒质量,可能与此有关。

经典的催眠药常会降低睡眠深度,尤其是NREM睡眠中的 delta 活动。然而,右美托咪定诱导的睡眠增加了δ谱并促进了睡眠深度。睡眠深度对于维持大脑功能至关重要,如消除代谢废物、促进学习和记忆、改善认知功能以及有助于身体损伤的恢复。慢波睡眠(深度 NREM 睡眠)中断会增加脑脊液β淀粉样蛋白水平,这是阿尔茨海默病发病机制的早期和必要步骤。右美托咪定诱导的睡眠与睡眠剥夺后的睡眠反弹非常相似,两者都具有δ谱的增加。右美托咪定可以促进仿生 N3 睡眠(慢波睡眠)。

2 临床应用效果

经常碰到一些患者,他们在门诊体验了无痛舒适化诊疗之后经常问麻醉医师,是否可以使用麻醉药物治疗失眠,这为失眠的治疗带来了新的思路。现在麻醉药物治疗失眠已经逐渐被认可。右美托咪定诱导的镇静作用类似于睡眠剥夺后的恢复睡眠,可修复中枢神经系统结构损伤。右美托咪定是具有巨大潜力的抗失眠药。

2.1 麻醉诱导睡眠平衡术 该方法是通过长时间的微量泵泵注药物形式来作用于患者中枢神经,对患者脑皮质过度觉醒水平起到较好的降低作用,从而改善患者睡眠情况的一种方法,其用于稳定患者睡眠觉醒系统功能及缓解患者失眠症状具有较好的临床价值[14]。叶伟标等[15]对慢性失眠患者采用连续7 d给予右美托咪定微量泵输注治疗,每晚22点开始,右美托咪定初始剂量为1.0 μg/(kg·h),持续10 min,然后改维持剂量0.2～0.7 μg/(kg·h),持续输注到次日凌晨6点共8 h,结果显示右美托咪定睡眠改善效果显著,治疗后第1天有效率96.7%,第7天有效率仍然达到93.3%。治疗后患者里兹睡眠问卷(Leeds sleep evaluation questionnaire,LESQ)总评分增加显著,说明患者的睡眠情况得到明显改善。代镇等[16]给予老年顽固性失眠患者右美托咪定诱导剂量0.5～1.0 μg/(kg·h),10 min输注完毕,然后维持剂量调整为0.2～0.7 μg/(kg·h)。每次治疗时间为1 h,每天晚上治疗1次,连续治疗3 d为一疗程,共治疗3个疗程,结果睡眠质量评分得到明显改善。可见慢性失眠症患者在采用其他药物和方法治疗无效时,右美托咪定是一个不错的推荐,但以上两项研究样本量均较小,且治疗时间与随防时间均有限,尚缺乏远期疗效的观察。

2.2 患者自控睡眠 An团队[17]对15例慢性失眠患者滴注右美托咪定,基础速率为0.1 ml/h(0.4 μg/h),推注剂量为 2.5 ml(10 μg),根据麻醉恢复室中生成的右美托咪定数据,有10 min的锁定间隔,负荷剂量是睡眠剂量的25%。若要睡眠,患者可以按下手持设备上的按钮,向控制注射器驱动器的微处理器发送信号,后者可输送预定剂量的右美托咪定。此外,患者自控睡眠(patient-controlled sleep,PCSL)设备使患者能够在夜间醒来时通过按下按钮进行自我管理。6个月后随访发现PCSL可以改善12例慢性失眠患者治疗后即刻对睡眠的主观评价, 12例中有7例在随访中取得了持续改善的睡眠质量,该研究初步探索了右美托咪定治疗慢性失眠症的远期疗效。采用患者自控镇痛(patint-controlled analgesia,PCA)技术,让患者在夜间睡眠障碍时可通过自己按压自控泵,将安全剂量的右美托咪定泵入静脉内,达到诱导睡眠效果。PCSL理论就此诞生,指当患者想要睡觉时,通过自行按压自控装置给药键,按医务人员预先设定参数注入药物,从而诱导和维持睡眠,该技术的发明和右美托咪定的使用为慢性失眠患者提供了潜在的解决方案,这是失眠治疗史上一个里程碑性的进展[8]。

总之,右美托咪定治疗为慢性失眠症患者提供了一个安全、有效的治疗方案选择。但目前样本量偏小,给药方法和剂量不一致,临床观察时间短,尚缺乏远期疗效的观察。因此在未来研究中,扩大样本量、观察远期临床疗效以及评价最佳治疗次数、药物剂量及治疗时间点还有待于进一步探讨。此外,还需进一步研究来探讨右美托咪定改善慢性失眠患者睡眠的分子生物学机制,且长期使用右美托咪定的安全性也需要在未来的研究中进一步观察。