中医干预心肌缺血再灌注损伤进展的CiteSpace知识图谱分析*

葛 腾，李舒钰，宁 博，吴永青，赵明君

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000）

心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-repefusion，MIRI）是指堵塞的心肌血液灌注恢复后发生的心肌细胞损伤[1]。随着我国心肌梗死发生率逐年上升，MIRI患病率也随之升高。心肌细胞在血液灌注恢复后更容易发生损伤而且情况更加严重，甚至出现不可逆的损害[2]。MIRI已成为目前亟待解决的问题，但仍未有特效药物。而中医药具有多靶点、高疗效、低毒性等优势，已经成为治疗MIRI的重要方法[3]。目前中医药干预MIRI的研究数量较多，但只对单篇文献分析时缺乏客观化方法，且此类文献的计量学统计尚未见报道。故对现有文献进行整理和可视化分析有助于研究者直观了解此类文章的趋势和目前该领域的研究热点与前沿，为未来的研究方向提供一个可靠的预测。因此，本研究采用CiteSpace软件进行知识图谱绘制，收集中国知网、Web of Science核心库建库至2022年9月2日发表的中英文文献，分析作者、机构、关键词，充分挖掘分析该领域发文趋势、合作关系、研究热点、中英文文献研究区别，旨在客观分析中医干预MIRI的研究现状与未来研究趋势。

1 资料与方法

1.1 数据来源 中文数据库选取中国知网，英文数据库选取Web of Science核心合集。多次预检索后确定中文主题词为“心肌缺血再灌注”“中医”“针灸”等关键词，英文主题词为“Myocardial ischemia -reperfusion injury”“Traditional Chinese medicine”“Acupuncture”等关键词。检索时间从建库到2022年9月2日，具体检索方式见表1。得到中文文献734篇，英文文献209篇，人工排除主题不相关、信息不全，最终纳入535篇文献，其中409篇中文文献，126篇英文文献。

表1 文献检索方式

1.2 纳入标准 主题为中医干预MIRI的学术期刊论文。

1.3 排除标准 （1）重复文献；（2）无关键词的期刊论文；（3）研究主题与中医或MIRI无关的文献；（4）学位论文、会议论文。

1.4 数据整理 经人工排除后将符合标准的中文文献以“Refworks”格式导出，文件命名为“download_409.txt”，将英文文献以纯文本格式导出，文件命名为“download_126.txt”。合并节点，如“中国中医科学院医学实验中心”称为“中国中医科学院”。之后导入CiteSpace 6.1软件分析。

1.5 参数设置 中文文献时间间隔设置为1991年1月至2022年9月，英文文献为1996年1月至2022年9月。时间切片均设置为1年，主题词来源全选，节点类型分别选作者、机构、关键词进行分析。阈值Top N为Top 50，Top N%为Top 20%。对关键词用修剪方法使图片精简。

1.6 数据可视化 参数设置完成后使用Excel 2016分析发文量并绘制折线图，根据普赖斯定律计算核心作者数量，计算公式代表最高产作者的发文数（第一作者），其次使用CiteSpace 6.1软件分别绘制作者、机构、关键词的共现图谱，并绘制关键词聚类图、时间线图与突现图。结合文献阅读与整合图谱信息对中英文文献的可视化进行分析。

2 结 果

2.1 文献发表趋势 文献发文趋势见图1。中文文献首次出现在1991年。许秀森等[4]阐述了MIRI的发病机理，并通过综述总结了人参皂荚、丹参抗MIRI的研究进展。2000年之前中医在此类研究方面处于起步阶段，年发文量最高为3篇。2001—2005年发文量剧增，每年达到10篇以上，2005年发文量达到21篇，表明在此阶段中医干预MIRI的研究热度急剧上升。原因可能是1999年美国心脏学院（ACC）/美国心脏病学会（AHA）发布《慢性稳定性心绞痛诊疗指南（1999）》，以及2000年ACC/AHA和ESC（欧洲心脏病学会）制定发布《不稳定型心绞痛/非ST抬高型心肌梗死指南》，引起了对心肌梗死治疗的高度重视，从而关注到缺血复流后的研究。同时鉴于西医缺乏特异性药物，故中医研究突升。2006开始随着经皮冠脉介入术数量不断上升，MIRI也在逐年增加，导致中医对此类研究热度总体趋势依然上升。2006—2015年平均年发文量18篇左右；2016—2021年发文量不均衡，2019年发文量最高达32篇；截至2022年9月2日发文量为14篇，预测该年度发文量基本与2021年持平。

图1 年度发文量

英文文献首次出现于1996年。CHEN X[5]研究表明人参皂苷可释放血管舒张因子NO发挥抗MIRI作用。2009年以前年平均发文量不足1篇；2009—2013年发文量缓慢上升；2014—2018年发文量增长迅速，2018年最高达17篇；2019—2021年稍有回落，2019年发文量明显降低原因可能与2019年中文高发文量有关；截至2022年9月2日发文量为13篇，已高于2021全年发文量。

2.2 作者与团队网络分析 纳入409篇中文文献，发文量前6的作者见表2。其中发文量（第一作者）最高为田岳凤（20篇）。根据普赖斯定律，核心作者发文量≥3.349篇（取整数4篇），共有8位核心作者，共发文52篇，占总文献量的12.71%（52/409），不足总文献量的50%，表明该领域尚未形成显著核心作者群。中医干预MIRI的作者与团队合作网络图谱（见图2）中共有869个节点，2 209条连线，网络密度（Density）为0.005 9。每个节点代表1个作者，每条连线代表作者之间有合作关系，节点的半径越大表示该作者发文量越多。外圈及连线的颜色代文献发表年份，灰色表示发表年份较远，红色表示最近发表。有紫色圈的作者表示中介中心性高，该作者有关键性桥梁作用。中医干预MIRI已经形成7个高产量团队，团队研究方向分为3种。针灸类：以田岳凤、严洁、常小荣等人为代表的团队发文量最多，陈孙、孙忠人、蔡荣林、谭奇纹等人紧随其后。田岳凤团队中作者合作紧密，团队主要研究针灸/电针干预MIRI后心肌酶谱指标变化与保护机制，主要包括细胞凋亡、mRNA、CaMKⅡ蛋白、NO等指标[6-10]。中药类：肖福龙、宫丽鸿团队主要探索搜风祛痰中药对MIRI的微循环内皮保护机制[11-15]。综述结合实验类：唐丹丽、张华明团队主要通过综述结合实验从“阳虚痰瘀”“炎症反应”两方面来探索中医干预MIRI[16-21]。

图2 中文文献作者共现图谱

表2 中文文献发文量前6 的作者

纳入126篇英文文献，发文量前5的作者见表3。其中发文量（第一作者）最高为WANG Y（14篇）。根据普赖斯定律得核心作者发文量≥1.5篇（取整数2篇），共有8位核心作者，共发文19篇，占总文献量的15.08%（19/126），不足总文献量的50%，表明该领域尚未形成显著核心作者群。作者合作网络图（见图3）中共有600个节点，2 611条连线，Density为0.014 5，表明发文作者有合作关系，联系紧密。

图3 英文文献作者共现图谱

表3 英文文献发文量前5 的作者

2.3 机构合作网络图 中文文献涉及78家机构，发文量5篇以上有14家，发文量最多为湖南中医药大学（36篇），其次为中国中医科学院（33篇）。（见表4）中医干预MIRI中文文献机构共现图谱（见图4）中共78个节点，45条连线，Density为0.015 0，表明78家发文机构之间有一定的联系，但与地域性有关（如北京中医药大学与中国中医科学院）。一部分机构节点较为零散，未与其他机构合作。

图4 中文文献机构共现图谱

表4 中文文献发文量前5 的机构

英文文献涉及162家机构，发文量5篇以上有7家。（见表5）发文量最多为中国医学科学院（26篇），其次为第四军医大学（10篇）。中医干预MIRI英文文献机构共现图谱（见图5）中共162个节点，309条连线，Density为0.023 7，表明162家发文机构之间联系密切。

图5 英文文献机构共现图谱

表5 英文文献发文量前5 的机构

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现分析 关键词共现以关键词为节点，填充两节点之间连线组成共现图谱。合并同类关键词后，频数前10的中文关键词见表6，中医药频数最高（81）。中文文献关键词共现图（见图6）中共66个节点，90条连线，Density为0.042 0，表明关键词研究之间紧密联系。中医干预MIRI的中文研究主要涉及针刺研究、动物实验、中药干预、机制研究、综述分析等。针刺研究主要包括电针/针刺内关、调心安神针法、俞原配穴针灸等；动物实验主要以大鼠为干预对象；中药主要为搜风祛痰类中药、温阳益心类中药、中药单体/有效成分、中药注射液等；机制研究主要为细胞凋亡、自噬、线粒体、蛋白表达、炎症反应、氧自由基等；综述分析主要为中医病因病机探讨、中医理论及疾病研究进展。中心性是评价节点在图谱中的关键性指标，中心性前5的关键词分别是作用机制（0.55）、中医药（0.48）、心肌缺血（0.35）、大鼠（0.3）、丙二醛（0.16），提示中医药、作用机制、实验研究是国内目前在此领域研究重点内容。

图6 中文文献关键词共现图谱

表6 频数前10 的中文文献关键词

合并同类关键词后，频数前10的英文关键词见表7。英文文献关键词图谱（见图7）中共496个节点，2 423条连线，Density为0.019 7，表明关键词研究之间紧密联系。中医干预MIRI的英文研究主要涉及机制研究和中医干预方式，其中机制研究主要包括细胞凋亡、信号通路活化、氧化应激等，中医干预方式主要为中药有效成分或中药提取物[22-24]。中心性前3的关键词分别为activation（0.34）、chinese traditional medicine（0.17）、cardioprotection（0.14），提示中医药、信号通路/蛋白活化[27]、心脏保护机制是英文文献目前在此领域研究重点内容。与中文文献的区别在于英文文献中医干预措施大多为中药单体或中药提取物，研究方向大多为探索信号通路、基因调控、代谢组学等机制研究[25-27]，而中医理论类探讨较少。

图7 英文文献关键词共现图谱

表7 频数前10 的英文文献关键词

2.4.2 关键词聚类分析 在关键词共现的基础上，本研究进一步采用Log-likelihood ratio（LLR）计算方法对中文文献关键词进行聚类分析（见图8），形成7个聚类标签。聚类模块值Q=0.513 8（＞0.5），说明聚类结构显著；轮廓值S=0.871 8，表示聚类结果可信。聚类序号越小，聚类的节点个数越多，表明研究的热点越高。但聚类分析不能完整的显现出具体关键词，图谱无法直接了解每一类具体含义，故将聚类标签进一步归纳、分析、总结。7个聚类标签可分为中医干预治疗、机制研究探索两类。（见表8）（1）中医干预治疗：包括聚类#0、聚类#2、聚类#5，主要为电针/针刺内关穴、中药提取物、中成药等干预方式，其中中医药（81）、电针（35）的频数高于定心方（9）。（2）机制研究探索：包括聚类#4、聚类#1、聚类#3、聚类#6，主要为动物实验研究、机制理论探讨等。聚类#4中的丙二醛、应激蛋白及聚类#1中的细胞凋亡都是影响MIRI的主要机制。丙二醛为衡量氧化应激水平的指标，可导致心肌细胞损伤[28-29]。应激蛋白是保护细胞免遭损害的一类蛋白，可反映细胞的损害程度。细胞凋亡是受基因调控的细胞死亡方式，目前研究发现MIRI的机制为心肌细胞调亡[30]。

图8 中文文献关键词聚类图谱

表8 中文文献关键词聚类

英文文献关键词聚类形成17个聚类标签。聚类模块值Q=0.665 5（＞0.5），说明聚类结构显著；轮廓值S=0.867 3，表示聚类结果可信。（见图9）与中文文献比较，英文文献中医干预治疗措施主要为中药提取物/单体治疗/中成药（聚类#3、聚类#15、聚类#17），针灸治疗相对较少；机制研究探索主要为抗凋亡、抗氧化、通路激活[25-27]（聚类#8、聚类#12、聚类#13）。（见表9）

图9 英文关键词聚类图谱

表9 英文文献关键词聚类

2.4.3 关键词时间线图分析 关键词时间线图能反映每个时间段关键词类聚的关联，更明确该领域的研究方向。中文文献关键词时间线图显示，中医从1991年开始探索MIRI的机制，并且此热点一直持续至今。研究热点由中医药作用、西医机制讨论向实验指标检测转变，之后发展为系统评价、中药提取物研究、基因调控等方向。2000年研究者提出用电针治疗MIRI，为今后治疗提供了新思路。（见图10）英文文献关键词时间线图显示，1996年至今，研究热点由综述机制探讨向动物实验、细胞实验转变，到目前发展为基因调控探索，表明机制探索始终为英文文献研究热点。（见图11）

图10 中文关键词时间线图

图11 英文关键词时间线图

2.4.4 关键词突现分析 关键词突现是指某个时间段内关键词出现频率显著增加，由此可判断该领域在此时间段的研究热点。突现强度（Strength）越大，表示强度越高，关注度越大。中文文献关键词突现图谱显示，2001年以前研究热点主要为疾病的研究进展，之后为探索MIRI后出现的心律失常。2007—2012年研究者开始深入研究MIRI的机制，并在此基础上撰写机制研究类综述。2012—2013年针刺治疗研究量迅速增加，可能与2010年针灸成功纳入世界非物质文化遗产有关。近几年中药单体、有效成分、电针、细胞凋亡等研究不断增多，表明新型中医干预方式对MIRI的作用机制研究是中文文献研究热点。（见图12）

图12 中文文献关键词突现图谱

英文文献关键词突现显示，2018年之前研究者主要通过体内实验研究MIRI机制，2018年体外细胞实验探索成为热点（Strength=3.18）。近几年信号通路[27]、线粒体[31]、凋亡蛋白家族（Bax/Bcl-2）[32]研究不断增多，表明中医干预MIRI的作用机制研究始终是英文文献研究热点。（见图13）

图13 英文文献关键词突现图谱

3 讨 论

中医学认为心肌缺血再灌注损伤基本病机属于“本虚标实”，是在胸痹心痛的基础上进一步发展而形成的。本虚为心阳气虚。患者胸痹心痛时心急烦躁、大汗淋漓，耗气伤阳，加之血液停聚，气血瘀滞心脉，继而日久进一步耗气伤阳，难以推动血液运行，成为恶性循环。缺血复流后血液得以通畅，但正气仍亏，不能推动全身心脉的血液运行，从而出现气滞、血瘀、痰饮等实象。若再发瘀血致心肌细胞不能完全恢复正常状态，出现“心肌无复流”，则导致心肌顿抑。若机体气机不畅，发生痰/水饮内停导致心肌细胞水肿、凋亡，则致心肌顺应性下降。目前在西医无特效药的情况下，中医在治疗MIRI方面具有多通路、多靶点、毒副作用小等优势。故本研究运用CiteSpace软件对中国知网、Web of Science核心集中的相关文献进行可视化分析，从作者、机构、关键词等方面探讨中医干预MIRI的研究现状、研究热点及未来趋势。

3.1 研究现状 近10年来国内外中医药疗法治疗MIRI领域的发文量持续上升，国内在此领域形成了以多人为核心的团队合作。其中田岳凤、严洁[6-10]团队主要探索针灸治疗MIRI的疗效与保护机制；肖福龙、宫丽鸿[11-15]团队主要探索搜风祛痰类中药对MIRI的疗效与保护机制；唐丹丽、张华明[16-21]团队主要从“阳虚痰瘀”“炎症反应”探索中医药治疗MIRI的疗效与机制。而英文文献作者合作较为紧密。中医药院校或医学院校的附属医院为主要发文机构，目前湖南中医药大学在此领域发文量最多，其次为中国中医科学院。中文发文机构间合作存在一定地域性，一部分机构节点较为零散，未与其他机构合作。目前英文发文机构中，中国中医科学院为发文最多的机构，其次为第四军医大学。英文发文机构间合作密切，存在着跨地区的合作关系。因此，中文发文机构应加强团队合作，增加跨区域合作，使本领域研究更具有多样性、创新性。目前国内外在此领域的研究主要分为干预方式与作用机制两大类，其中干预方式主要包括针灸、中药单体/有效成分、复方等，作用机制主要为氧化应激、细胞凋亡、通路激活等[25-27]。中文文献的机制研究有中医类的理论探讨，而英文文献在此方面的研究较少。

3.2 研究热点及未来趋势

3.2.1 干预方式 1991—2010年中文文献热点主要为中医药复方干预，包括丹参合剂、定心方、炙甘草汤等，治法选用补气、化瘀、活血等方法；2010—2022年热点逐渐转化为生物碱、多糖、三七、山茱萸等中药提取物/单体或针灸治疗。英文文献早期热点主要为机制探索，2010年逐渐转变为中药提取物干预，包括三七皂苷、小檗碱、人参皂苷等。因此未来中药单体/提取物、针灸等方式可能继续成为研究热点。有研究表明黄酮类中药单体、中药提取物、复方、注射剂等治疗MIRI具有明显优势[33-34]。刘剑刚等[35]研究表明川芎提取物能降低大鼠缺血/再灌注模型血浆内皮素-1、血小板聚集率，升高血浆NO。夏雪峰等[36]研究表明电针预处理能升高大鼠缺血/再灌注模型的左室射血分数（LVEF），减少心肌梗死面积，降低凋亡蛋白半胱天冬酶-1（Caspace-1）表达，改善MIRI。

3.2.2 作用机制 1991—2010年中文文献热点主要为综述类机制探讨、氧自由基、炎症反应等，2010—2022年逐渐转变为系统评价、基因探索、自噬、铁死亡等。1996—2010年英文文献热点主要为NO研究、氧自由基探讨等，2010—2022年信号通路、离子超载、线粒体损伤、基因调控等迅速成为热点。因此，未来信号通路、线粒体损伤、蛋白表达、细胞凋亡等方式可能继续成为研究热点。而中医药通过信号通路调控多种凋亡蛋白表达、控制细胞凋亡等一系列级联反应，可能成为今后机制研究中的重点。研究表明中医药可通过调控PI3K/Akt通路、Nrf2信号通路改善MIRI[37-39]。但信号通路窜通复杂，某些靶向因子仍不明确，存在多种治疗MIRI的潜在通路及靶点，仍需进一步验证。

综上所述，中英文文献在此领域发文量均呈增长趋势，不同的是英文文献研究起步较晚，但近10年增长速度较快，出现超越中文文献发文量的趋势，表明中医治疗该疾病已经得到国际学者的广泛关注。中英文文献均形成以作者和机构为核心的团体，不同的是中文文献作者及机构合作联系相对较少，而英文文献作者及机构合作密切，故应进一步加强不同团体的交流。中文文献研究热点已从中药复方向中药提取物转变，同时理论机制探讨已向信号通路、蛋白表达转变；英文文献中药提取物为研究热点，机制探讨中炎症反应、氧自由基已转变为信号通路、基因调控等。因此，中医药疗法治疗MIRI具有多靶点、多层次的优势性，且随着研究不断深入展现了治疗的巨大前景。今后的研究应继续探索中医药优势，挖掘中医药机制，进一步评价中医药疗效，推动中医药治疗MIRI的发展。