昆虫脂肪体结构功能及其在人类疾病模型应用中的研究进展

马振刚, 何雨泊, 马 强, 王静琳, 周泽扬

(重庆师范大学, 农业农村部长江上游传粉昆虫资源保护与利用重点实验室, 重庆市媒介昆虫重点实验室, 重庆401331)

对于昆虫这一无脊椎生物群体来说,脂肪体作为多功能组织在其生命活动中起着关键作用。昆虫体内分布着大量的脂肪体,是分布在整个昆虫体内的“器官”,主要分布在被膜之下,围绕着肠道和生殖器官(Deanetal., 1985),脂肪体是昆虫特有的器官(Law and Well, 1989)。不同的昆虫有形态不同的脂肪体,但对于大部分昆虫来说,其腹部储藏的脂肪体最为丰富。昆虫脂肪体是一个动态的、疏散的组织,分为外周脂肪体和围脏脂肪体(Skowroneketal., 2021),这两种类型的脂肪体有不同的功能,并且在昆虫不同的生命阶段发挥不同的功能,其细胞学外观也会随着昆虫不同的生命阶段发生巨大的变化(Deanetal., 1985; Arrese and Soulages, 2010)。脂肪体的存在对于昆虫来说是不可或缺的,被比拟为昆虫的“肝脏”,其结构与功能息息相关,脂肪体内发生的过程对整个身体的功能都有影响(Law and Well, 1989)。昆虫的脂肪体通常浸于血淋巴中,使得脂肪体细胞和血淋巴能够紧密接触(Deanetal., 1985),有利于两者进行物质运输与交换,造就了一个属于昆虫的独特生理系统,这种系统对昆虫的新陈代谢至关重要,因此脂肪体是新陈代谢的中心,在脂肪体内发生的代谢过程对整个虫体的功能都有影响。脂肪体的主要功能是合成、运输、积累和释放有机物质,即碳水化合物、脂类和蛋白质等物质(Skowroneketal., 2021),同时,脂肪体还有其他诸多的关键功能,例如控制蜕皮和变态,合成激素,控制全身功能和免疫系统蛋白质的合成等(Lietal., 2019)。除此之外,脂肪体在昆虫生命的早期阶段也很重要,因为其能产生卵黄原蛋白(vitellogenin, Vg)这种卵母细胞发育所需的蛋白质(Harwood and Amdam, 2021)。目前,国内外对于昆虫脂肪体的研究已经从探究其形态结构、主要功能转移到了将其作为研究人类疾病与药物开发的模型领域,这对于人类疾病的治疗有着独特的参考意义。

1 昆虫脂肪体的细胞组成和类型

1.1 昆虫脂肪体的细胞组成

昆虫脂肪体是由3种类型的细胞组成的,即营养细胞(trophocyte)、尿酸盐细胞(urocyte)和绛色细胞(oenocyte)(Deanetal., 1985; Skowroneketal., 2021),如图1所示。在昆虫不同的生长阶段,这3种细胞的组成、大小和功能各不相同,并且在昆虫不同的生命阶段其细胞器比例也会发生变化(Anand and Lorenz, 2008)。在不同昆虫类型、昆虫的不同生长阶段,脂肪体的细胞组成、大小和功能各不相同(Skowroneketal., 2021)。图2比较了黑腹果蝇Drosophilamelanogaster和西方蜜蜂Apismellifera的皮下脂肪体结构(Skowroneketal., 2021),其在绛色细胞与营养细胞排列和分布,以及自由空间的形式等方面均存在明显的差异。

图2 黑腹果蝇和西方蜜蜂皮下脂肪体(FB)结构的差异(改自Skowronek et al., 2021)Fig. 2 Differences in the structure of subcutaneous fat body (FB) between Drosophila melanogaster and Apis mellifera(adapted from Skowronek et al., 2021)

1.1.1营养细胞:营养细胞是脂肪体最为丰富的一大类细胞,起源于中胚层的多态细胞,细胞内堆积了大量脂滴、脂肪、蛋白质和糖原等颗粒物质(Arrese and Soulages, 2010; Zhengetal., 2016),其大小取决于昆虫的生理状态和液泡中营养物质的积累(Skowroneketal., 2021)。营养细胞之间通过桥粒连接排列在一起,形成紧凑排列的带状或片状组织,有利于脂肪体复合物之间进行接触和信号传递(Keeley and Larry, 1985; Skowroneketal., 2021)。营养细胞的细胞质外有一层基膜,其作用是作为通透性屏障使脂肪体细胞与血淋巴之间可以进行物质交换。在昆虫不同的生命阶段,脂肪体细胞大小和形态会发生变化,营养细胞也不例外。例如昆虫成虫的营养细胞较幼虫来说内质网发育较好,其细胞内各营养物质所占的空间也比幼虫少(Deanetal., 1985)。

1.1.2尿酸盐细胞:尿酸盐细胞由部分营养细胞分化而来,其特征是内质网较少以及细胞质里存在尿酸盐晶体颗粒。此外,这种细胞与营养细胞比较其细胞中含有的线粒体较少。尿酸盐细胞的作用主要是专门储存尿酸盐颗粒等排泄物(Keeley and Larry, 1985)。

1.1.3绛色细胞:绛色细胞也称孔细胞,源于外胚层,是脂肪体内除营养细胞外第二丰富的细胞(Skowroneketal., 2021)。与营养细胞相比,孔细胞的颜色通常更深,并且昆虫日龄越长其颜色越深。孔细胞有发育良好的内质网,使得这种细胞与碳水化合物、蛋白质等物质的合成有着密切联系。此外,孔细胞还可能在昆虫缺乏食物的状态下进行脂质动员(Gutierrezetal., 2007)。对双翅目(Diptera)昆虫来说,其孔细胞中还会含有血红蛋白(Arrese and Soulages, 2010)。

1.2 昆虫脂肪体的类型

昆虫脂肪体有外周脂肪体和围脏脂肪体两种类型。其中,外周脂肪体紧邻体壁下方,结构紧凑,有利于细胞间的物质交换和信号传输,同时,这种排列也促进了血淋巴和脂肪体细胞之间的紧密接触,因此造就了一个高度适应昆虫独特生理的系统(Keeley and Larry, 1985)。而围脏脂肪体包围消化道,具有生物合成的机能,这种机能是昆虫生命代谢的基石。来自消化道的各种营养物质被吸收进入脂肪体后,在多酶复合体的作用下会转换成各种相对应的营养大分子存储在脂肪体中(王荣华等, 2022)。

2 脂肪体的形成与变态

昆虫生命的最初阶段,脂肪体细胞由胚胎祖细胞发育而来,并在细胞有丝分裂的过程中进行增殖,然后分化并继续复制形成脂肪体组织(Haunerland and Shirk, 1995; Lietal., 2019),如图3所示。在昆虫从幼虫到蛹的蜕变过程中,脂肪体各个方面都会发生巨大变化(Wójciketal., 2022)。在幼虫期,脂肪体细胞摄取了大量的脂质、糖原和蛋白质等营养物质,这些营养物质被储备起来,用于昆虫的变态,为新的成虫提供储备(Mirth and Riddiford, 2007)。幼虫向成虫的转变可能包括两个过程:一是幼虫脂肪组织细胞的完全分解和成虫新组织的产生;二是重塑变态过程中,在激素等物质的调节下,脂肪体的形状、大小和功能都发生强烈变化从而形成成虫脂肪体,这一过程被称为脂肪体重塑,包括自噬、凋亡和细胞解离过程(Haunerland and Shirk, 1995)。重塑是指将旧的脂肪细胞转化为新的脂肪细胞,发生在幼虫的最后一个阶段。在脂肪体重塑的过程中,储存在幼虫脂肪体组织中的营养物质被分解利用,为成虫的生长发育提供能量(Skowroneketal., 2021)。脂肪体的重塑包括幼虫脂肪体细胞的程序性死亡(programmed cell death, PCD)以及成虫脂肪体组织的形成(Lietal., 2019)。成虫脂肪体组织可以由余下的幼虫脂肪体细胞重塑而来,还可以源于成虫祖细胞的重建(Lietal., 2019)。脂肪体细胞的程序性死亡主要有两种类型:Ⅰ型PCD细胞凋亡(apoptosis)和Ⅱ型PCD细胞自噬(autophagy) (Nelliotetal., 2006)。正如前面提到,脂肪体重塑受激素的调节,20-羟基蜕皮激素(20-hydroxyecdysone, 20E)和保幼激素(juvenile hormone, JH)是脂肪体细胞重塑过程中发挥作用的主要两大激素(Liuetal., 2018; Royetal., 2018),此外,新细胞的产生还由93F蛋白、蜕皮素(E93)和Broad-Complex (Br-C)基因一起诱导产生(Ryoo and Baehrecke, 2010; Skowroneketal., 2021)。20E是双翅目昆虫体内的主要调节激素,20E与其核受体复合物ECR/USP一起触发caspase级联反应,该反应参与细胞结构和细胞器的破坏(Ryoo and Baehrecke, 2010; Liuetal., 2013);解离后,分离的脂肪体细胞由半胱氨酸蛋白酶消化,其膜溶解并导致细胞降解,从而诱导细胞程序性死亡,以消除幼虫组织并促进成虫组织的形成。在工蜂中,大脑分泌并合成蜕皮激素,蜕皮激素再由大脑和脂肪体转化成为20E(Yamazakietal., 2011)。而保幼激素仅见于节肢动物,它是一种具有独特结构的激素。对于蜜蜂这种昆虫来说,在其脂肪体的自噬过程中,20E可以降低细胞核体积减少的速度,同时可以诱导细胞质中的蛋白质和空泡的出现,而保幼激素在其变态过程中的作用是降低细胞中线粒体增加的速度和高尔基体面积的减小速度(Liuetal., 2018)。黄志君等(2009)对变态期的家蚕Bombyxmori脂肪体进行解剖和石蜡组织切片研究,结果表明,5龄末幼虫脂肪体为片状组织,而蛹后期脂肪体变成了絮状组织并充满整个体腔。此外,脂肪体不同部位的脂肪细胞在变态过程中发生的变化不一样,但目前尚不清楚来自不同区域的脂肪细胞是否负责不同的信号通路(Zhengetal., 2016)。

图3 脂肪体细胞在昆虫生命周期中的变化(改自Li et al., 2019)Fig. 3 Changes of fat body cells in insect life cycle (adapted from Li et al., 2019)

3 昆虫脂肪体的功能

脂肪体功能与结构是息息相关的。脂肪体组织与消化道紧密联系,可以吸收来自食物的各种营养,并将其转化为糖原、脂肪、蛋白质等多种营养物质,再通过血液将这些营养物质运输到各个器官,满足昆虫生命活动的需要(Zhengetal., 2016; Skowroneketal., 2021)。而不同的昆虫其脂肪体也发挥不同的作用,例如脂肪体是家蚕蛹体发育和成虫形成的组织中心(Zhengetal., 2016);对黑腹果蝇和蚊的研究表明,脂肪体特异性地表达氨基酸转运蛋白,其功能相当于营养传感器(Arrese and Soulages, 2010)。其具体生物学功能如表1。

3.1 参与昆虫物质储备和利用

脂肪体是昆虫生命代谢的中心组织,其最主要的功能是能量物质的存储和代谢,这是昆虫生命代谢的基础(Law and Well, 1989; Zhengetal., 2016)。脂肪体中积累的营养储备水平调节昆虫生活的各个重要方面,当各种营养物质如单糖、脂肪酸和氨基酸等从肠道吸收进入脂肪体后,在多酶复合体的作用下转换成海藻糖糖原、脂肪和蛋白质等生物大分子储存于脂肪体内(Law and Well, 1989; Gäde, 2004),为各种生命代谢提供物质与能量,相当于各营养物质的“储备站”。此外,在不同环境条件下,脂肪体还可以在代谢物质交换中发挥核心作用(Zhengetal., 2016),相当于营养物质的“中转站”。糖、脂质和蛋白质是脂肪体组织中的三大营养物质分子,而又因为脂肪体具有各种代谢酶系,使得这3种营养物质分子能在脂肪体内进行相互转换(Gäde, 2004; Lietal., 2019)。例如通过磷酸戊糖途径,各种单糖先转变成葡萄糖再合成糖原,或通过转换生成甘油三酯作为一种脂质存储,也可合成海藻糖释放进入血淋巴以维持血糖的相对恒定。在糖被大量消耗时,通过糖异生途径,各种氨基酸转变生成必需的糖类。此外,在脂肪动员激素的作用下,储存在脂肪体内的甘油三酯迅速转化成甘油二酯释放进入血淋巴中(Athenstaedt and Daum, 2006)。对于蜜蜂来说,其脂肪体会受到营养条件的强烈影响,当蜜蜂幼虫处于饥饿状态时,脂肪体会分解调动体内储存的营养物质以保持正常的生命活动,而处于摄食阶段时又会重新积累各营养物质,为变态和新的成虫提供能量(Kelleretal., 2005; Hahn and Denlinger, 2007)。

3.1.1糖类的储备和利用:糖类主要以葡萄糖聚合物,即糖原的形式累积。由于糖类可以快速分解,因此昆虫可以快速释放葡萄糖供其他组织使用。葡萄糖转化为糖原遵循糖异生成途径(Arrese and Soulages, 2010),糖原与尿苷二磷酸(uridine diphosphate, UDP)分子保持在一起,葡萄糖以聚合形式储存糖原,并根据需要作为糖酵解的原料进行分解(Steele, 1982)。同时,糖原被用来合成几丁质和糖醇,糖醇可以使昆虫更好地度过寒冷天气和干旱环境。在禁食条件下,脂肪体糖原在维持循环糖方面起着至关重要的作用(Yamadaetal., 2018)。研究表明,脂肪体中糖原代谢的组织特异性调节有助于保障能量产生和供应(Yamadaetal., 2018)。对于成虫脂肪体来说,其糖原含量会随昆虫生理条件的变化而产生波动(Ziegler, 1991),例如昆虫在刚开始变态发育时,糖原几乎被完全利用,体内的糖原浓度很低,而变态后的新成虫开始摄取食物后就会立刻开始存储新糖原(Lorenz and Anand, 2004)。海藻糖通常是昆虫飞行的能源物质(Beenakkersetal., 1984),而在非进食期间,细胞会消耗海藻糖以维持能量代谢(Hahn and Denlinger, 2007);但在高温和干旱等不利条件下,糖原会被动员用于产生海藻糖和糖醇(Arrese and Soulages, 2010)。

3.1.2脂质的储备和利用:脂质是脂肪体的主要成分,而主要的脂质成分为甘油三酯,其储存在营养细胞的脂滴中(Deanetal., 1985)。甘油三酯是由饮食中的碳水化合物、脂肪酸或蛋白质合成的,每单位甘油三酯所释放的热量远高于糖原,其主要通过脂肪酸的β-氧化产生大量能量(Athenstaedt and Daum, 2006),并且能产生生命活动所需的代谢水,产生的水大约为糖原的两倍(Canavosoetal., 2001),是昆虫中贮能最多的物质。除此之外,在脂肪体内葡萄糖合成脂质的能力大于合成糖原的能力,所以在脂肪体中脂质的含量要高于糖原的含量(Gilby, 1965; Downer and Matthews,1976)。昆虫种类不同,脂肪体内积累营养物质的储备量也不同,但脂质始终是脂肪体的主要成分,占昆虫干重的50%以上(Arrese and Soulages, 2010)。脂肪储备对于昆虫来说是十分重要的(Zhengetal., 2016),不仅能为发育中的胚胎提供能量,还能在昆虫非进食期间为昆虫各种正常生命活动提供能量(Ziegler and Van Antwerpen, 2006; Gutierrezetal., 2007; Hahn and Denlinger, 2007)。除此之外,脂质对于昆虫的其他生理功能也是不可或缺的(Toprak, 2020),例如在昆虫体内合成信息素和类二十烷素,而合成这些物质需要的前体均为脂肪酸,此外,磷脂和蜡的合成也需要大量的脂肪酸(Arrese and Soulages, 2010)。钙离子(Ca2+)稳态对于脂质代谢正常运作是不可或缺的。适当水平的Ca2+在昆虫体内发挥着诸多作用,包括滞育、变态、饥饿感应和从神经递质接收信号等。此外,研究表明Ca2+对无脊椎动物脂肪分解和脂肪生成也具有重要影响(Skowroneketal., 2021)。

3.1.3蛋白质的储备和利用:脂肪体中的蛋白质有两种不同的来源。一种来源是从血淋巴中有选择性地吸收具有特定膜受体的蛋白质进入脂肪体,这是因为选择性吸收是由细胞膜上的特定受体连接引起的;另一种来源是由脂肪体自身分泌合成的蛋白质,例如载脂蛋白、卵黄原蛋白等具有重要生理功能的蛋白质(Keeley, 1985; Lietal., 2019)。载脂蛋白对于物质的运输起着重要作用,例如卵母细胞中积累的大多数脂质都是由载脂蛋白从脂肪体运送到卵巢的(Trowell, 1992);卵黄原蛋白是营养细胞产生的另一种重要蛋白质,具有多种生物学功能(Royetal., 2018);昆虫抗菌肽也由脂肪体合成,在免疫中发挥重要作用(Evans and Lope, 2004; Gutierrezetal., 2007)。蛋白质的代谢与昆虫变态过程中的调控激素相同,即主要由20E和JH负责调控。

3.2 参与昆虫免疫过程

脂肪体可以合成与分泌抗菌蛋白和抗菌肽等(Evans and Lope, 2004; Gutierrezetal., 2007)。其中,抗菌肽具有分子量小、耐热性强、强碱性和无免疫原性等特点,对很多不同的病原体都有不同的杀伤作用,因此抗菌肽的存在对于昆虫的免疫有着极具重要的作用(Wuetal., 2018)。在家蚕中,己经鉴定获得Cecropin, Enbocin, Attacin, Defensin, Gloverin, Moricin和Lebocin 等家族的抗菌肽(Nesaetal., 2020);在果蝇中,其抗菌肽可以根据结构和功能将其分为7个家族:Diptericin, Attacin, Drosocin, Cecropin, Defensin 8, Drosomycin和Metchnikowin;而对于蜜蜂来说,已发现有4类蜜蜂抗菌肽,即Apidaecin, Abaecin, Hymenoptaecin和Defensin,涉及免疫应答(Zhang and Gallo, 2016)。与脊椎动物相比,昆虫缺乏适应性免疫系统,其杀灭入侵病菌的主要方式为体液免疫,抗菌肽从脂肪体合成并释放到血淋巴是受感染昆虫宿主防御的重要形式(Zhang and Gallo, 2016)。当病原体入侵时,昆虫通过产生模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)去识别各种病原体,从而触发Toll和Imd等免疫通路诱导产生抗菌肽等免疫分子,例如革兰氏阳性细菌和真菌触发Toll通路,革兰氏阴性细菌触发Imd通路,从而产生体液免疫消灭病原体(Myllymäkietal., 2014; Skowroneketal., 2021)。血淋巴中的大多数抗菌蛋白都是在脂肪体中合成的,它们对微生物表现出广泛的活性,与血细胞共同作用使昆虫能够吞噬微生物并将微生物从体内清除。除溶菌酶外,大多数抗菌基因通常是沉默的,在细菌感染时被诱导,在感染的昆虫体内中呈现上调(Morishimaetal., 1997)。

3.3 参与昆虫生长发育调控

脂肪体能合成卵黄原蛋白,卵黄原蛋白在昆虫生命的早期阶段较为重要(Skowroneketal., 2021)。卵黄原蛋白作为卵黄蛋白的前体,对于昆虫生长发育是必需的(Richards, 2019)。卵母细胞为了发育会摄取卵黄原蛋白(Tufail and Takeda, 2009),因此卵黄原蛋白的合成及其在卵子成熟过程中被成熟的卵母细胞摄取对于雌性生殖是必需的(Royetal., 2018; Lietal., 2019),即卵黄原蛋白可以促进卵母细胞的生长与分化,同时间接促进卵巢的发育,为之后胚胎的发育提供营养物质,强烈影响了卵生动物的繁衍(Keeley, 1985; Richards, 2019);此外,研究表明昆虫卵黄原蛋白是一种具有多种生物学功能的蛋白。在蜜蜂中,卵黄原蛋白通过脂肪体合成后释放到血淋巴中,是胚胎和幼体早期发育重要的营养来源(Royetal., 2018);对于蜱虫来说,卵黄原蛋白不仅会影响胚胎的发育过程,而且还是能量和血红素的重要来源(Seixasetal., 2018);卵黄原蛋白通过结合和中和活性氧(reactive oxygen species, ROS)来保护宿主细胞免受氧化应激(Salmelaetal., 2016);蜜蜂卵黄原蛋白可以使蜂群产生不同级型的社会行为(Flurietal., 1982),并且与保幼激素共同调节蜜蜂的行为;卵黄原蛋白还具有许多类群共有的免疫功能(Harwood and Amdam, 2021)。

3.4 影响昆虫寿命

对于昆虫来说,许多包括与胰岛素/类胰岛素样肽信号通路(insulin/insulin-like growth factor signaling, IIS)相关的延长寿命的方式,都是通过脂肪体发挥作用的,并且脂肪体常常与昆虫肥胖联系在一起(Gáliková and Klepsatel, 2018)。昆虫肥胖与寿命呈正相关,并且脂肪储存和寿命具有共同的遗传基础。Katewa等(2012)的研究表明,昆虫寿命的延长是通过脂肪周转的增加来实现的,即通过脂肪生成和脂肪分解的增加会使其寿命延长,而昆虫本身是否是胖或瘦表型的影响较小(Gáliková and Klepsatel, 2018)。但对于酵母到哺乳动物的绝大多数生物来说,饮食限制(dietary restriction, DR)可以使其寿命延长,并在一定程度上影响免疫系统(Licastroetal., 1988; Panetal., 2018)。但目前在细胞水平上有关脂肪体与肥胖之间的动态关系机制仍然不清楚;在不同类型的肥胖中,脂肪周转、自噬、细胞增殖和生长的不同贡献可能解释了为什么某些类型的肥胖与寿命缩短有关,而其他类型的肥胖与长寿有关(Panetal., 2018)。

在果蝇中,其脂肪积累通常与长寿相关,通过抑制脂质途径而增加脂肪含量会适度降低寿命(Broughtonetal., 2005; Grönkeetal., 2010)。相反,调节脂质分解代谢的脂动激素(adipokinetic hormone, AKH)信号的增加却可以延长果蝇寿命(Katewaetal., 2012; Watersonetal., 2014; Skowroneketal., 2021)。目前未知的果蝇脂肪体细胞生物学可能是了解脂肪储存、炎症反应和寿命之间相互作用的关键。果蝇脂肪体特异性Ilp6的过度表达延长了寿命和脂肪储存,除了调节胰岛素的产生,脂肪体还通过分泌来自igf结合蛋白家族的ilp2蛋白Impl2来抑制外周的IIS。营养感应雷帕霉素的靶点(target of rapamycin, TOR)通路调节细胞的生长代谢(Bjedovetal., 2010; Emranetal., 2014; Zhengetal., 2016),也能通过脂肪体调节果蝇寿命。此外,脂肪体还能抑制类固醇信号的特异性来延长昆虫寿命(Gáliková and Klepsatel, 2018)。对于蜜蜂来说,卵黄原蛋白还具有延长寿命的功能。蜂王和工蜂的基因组是相同的,但蜂王的寿命却比工蜂要长,这一现象的主要原因可能是蜂王体内的卵黄原蛋白浓度要显著高于工蜂的(Barchuketal., 2002);此外,冬蜂和巢蜂的血淋巴含有的卵黄原蛋白浓度也都分别高于夏蜂和采食蜂的(Flurietal., 1982),因此普遍认为蜜蜂卵黄原蛋白含量与寿命呈正相关(Omholt and Amdam, 2004; Seehuusetal., 2006, 2007)。除此之外,研究发现蜜蜂脂肪体可以通过分泌卵黄原蛋白影响其行为,从而抑制亲脂性保幼激素和群居觅食行为(Nilsenetal., 2011)。

3.5 其他功能

脂肪体作为昆虫重要的中间代谢器官,除了上述主要的功能以外,在不同的昆虫、不同的环境中,也会分别发挥不同的作用,导致脂肪体功能更加丰富。例如,在有机杀虫剂进入昆虫体内后,会被脂肪体内多功能氧化酶进行分解,然后通过马氏管和直肠排出体外,在这里,脂肪体发挥了分解毒素的作用(Enayatietal., 2005);昆虫处于幼虫时期时,在脂肪体的作用下,能以存储排泄的方式排出体内代谢产生的废物;脂肪体通过调节血淋巴中的物质浓度积极参与昆虫的稳态维持(Haunerland and Shirk, 1995);昆虫体内贮存的能量物质能在脂肪体的作用下降低过冷却点,进而增强昆虫的抗寒能力(Storey and Storey, 1988)。Chowański等(2017)将热带蟑螂Gromphadorhinacoquereliana置于低温后,对其脂肪体和肌肉组织细胞的线粒体进行研究后发现,脂肪体在保护热带蟑螂抵御低温胁迫方面起着重要作用。对于蜜蜂而言,地球磁场和其他电磁信号会影响其脂肪体细胞里堆积的磁性氧化铁微粒,因此脂肪体间接充当了蜜蜂的磁场感受器(Gouldetal., 1978);由于脂肪体是一个动态松散的组织,因此它可以填充在昆虫的各器官之间,相当于一层缓冲带,缓解了器官之间的摩擦带来的伤害(Skowroneketal., 2021)。

综上所述,脂肪体作为一个多功能组织,对于昆虫有着十分重要的作用,它可能影响昆虫体内各个组织器官的生理功能。此外,由于激素调控脂肪体的生长发育,脂肪体也可作为激素作用的靶器官(Skowroneketal., 2021),协助激素调控脂肪体内营养物质的合成与分解,对于昆虫的各种生命活动都具有重要的作用。因此,研究昆虫脂肪体可以为全方位认识昆虫提供参考信息和启发一些新的研究思路。

4 昆虫脂肪体在人类疾病模型研究中的应用与展望

为了深入了解人类疾病发病的分子机制,昆虫脂肪体目前已被广泛作为研究某些人类疾病和鉴定疾病相关基因的模型。代谢紊乱及免疫相关疾病的研究也正在通过研究果蝇等模式生物的脂肪体模型去揭示其病理机制(Bharucha, 2009; Skowroneketal., 2021)。此外,昆虫脂肪体重塑过程的探索对于人类组织器官的重塑也具有重要的参考意义。脂肪体重塑过程是一种理想的系统,可以揭示进化中保守中枢调控的关键途径,对于人类糖尿病和肥胖等疾病的研究可能具有独特的参考意义(Zhengetal., 2016)。

4.1 昆虫脂肪体在人类免疫学研究中的意义

脂肪体在昆虫免疫中发挥重要作用,脂肪体的存在对于昆虫的先天免疫是必不可缺的,研究表明昆虫和哺乳动物的天然免疫机制相似性很高(Menetal., 2016; Lietal., 2019),人类大约65%的致病基因与昆虫中的致病基因具有功能同源性(Kumaretal., 2009; Browneetal., 2013),且昆虫和哺乳动物的血细胞在形态和功能方面有许多相似之处(Hamon and Quintin, 2016)。此外,当病原体侵入生物体内时,昆虫的血细胞和哺乳动物的白细胞均是通过与病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和模式识别受体之间的相互作用来识别病原体(Kumaretal., 2009; Kawai and Akira, 2010),且在抗菌肽诱导表达的启动和产生过程上,二者很相似,它们都是通过触发Toll通路去调节炎症反应(Stokesetal., 2015; Vanha-Ahoetal., 2016),且昆虫Toll受体与哺乳动物TLRs(Toll样受体)具有很高的同源性;昆虫Imd信号通路与哺乳动物TNF信号通路同源,且昆虫体内的Imd通路与哺乳动物体内的TNF-α通路具有相似性;Upd, Upd-2和Upd-3蛋白激活昆虫的JAK/STAT通路,而这些蛋白是脊椎动物瘦素Leptin的同源物(Chowanskietal., 2017);此外,二者在细胞凋亡、细胞坏死过程中的很多方面也是相似的。以上例子足以说明二者之间的免疫机制非常相似,因此,在人类免疫系统功能的研究中,昆虫脂肪体可以用于临床前研究(Stokesetal., 2015; Chowanskietal., 2017)。

4.2 昆虫脂肪体功能对人类疾病研究的意义

4.2.1人类肥胖:脂质储存的主要成分三酰甘油对于正常生理活动来说是必需的,但过量就会引起脂质堆积从而导致代谢稳态失调,进而引发肥胖、糖尿病、脂肪营养不良、心血管等一系列的疾病(Menetal., 2016; Gáliková and Klepsatel, 2018)。在过去的几十年里,肥胖已经成为全球流行病(Gáliková and Klepsatel, 2018)。肥胖是一种复杂的疾病,它不仅会引发糖尿病等并发症,还会增加患者的患癌风险,对健康造成了不利的影响。此外,数量众多的肥胖患者会对公共卫生系统的可持续性发展带来了重大的经济负担。造成肥胖的原因有很多,其背后的病理机制涉及各种遗传、生理和环境因素(Panetal., 2018)。目前医学上为了解决肥胖导致的一系列代谢紊乱疾病,已经利用黑腹果蝇的脂肪体作为模型开展了许多用于揭示人类肥胖机制、筛选治疗肥胖药物的研究。这些研究均是基于昆虫与人类的脂质代谢相似,且代谢涉及到的基因、酶都行使相似的功能(Birseetal., 2010),例如果蝇调节脂质储存的脂酶基因Brummer与人类脂肪细胞甘油三酯脂肪酶基因同源,昆虫的胰岛素蛋白与哺乳动物的胰岛素、胰岛素样生长因子(insulin like growth factors, IGFs)在功能和结构上相似(Zhengetal., 2016)。除此之外,昆虫脂肪体在维持糖水平的稳态调制方面与哺乳动物的肝脏行使的功能相似(Kellyetal., 2022)。同时,果蝇的研究成本较小且其具有较小的基因组,有助于筛选治疗或预防肥胖的药物(Menetal., 2016)。对于果蝇这种昆虫来说,其肥胖的原因可以分为两种——基因诱导(遗传)和饮食引起的肥胖。

基因引起的肥胖。对于果蝇来说,促进脂肪多聚物分解的基因发生突变后会导致其肥胖。通常情况下果蝇的Brummer和脂动激素受体(adipokinetic hormone receptor, AKHR)发生突变的果蝇肥胖显著(Birseetal., 2010; Toprak, 2020),这是由于Brummer或激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase, HSL)的突变会导致脂质动员的受阻(Grönkeetal., 2005),而脂动激素或脂动激素受体基因的突变会导致脂肪体细胞中细胞脂质负荷增加。

饮食引起的肥胖。主要是指高热量饮食的摄入。同人类一样,摄入高热量饮食后的果蝇也会患高血糖、胰岛素抵抗和心肌病(Menetal., 2016; Gáliková and Klepsatel, 2018)。对果蝇进行高脂饮食的喂养会导致其出现甘油三酯水平升高、非脂肪性脂质堆积、胰岛素抵抗、葡萄糖稳态受损、心脏功能障碍和寿命缩短的现象(Birseetal., 2010; Woodcocketal., 2015; Gáliková and Klepsatel, 2018; Skowroneketal., 2021);而高糖饮食(high sugar diet, HSD)会导致幼虫和成虫体内均出现葡萄糖浓度增加、全身胰岛素抵抗的症状,这与人类Ⅱ型糖尿病症状很相似(Fukuchietal., 2004; Musselmanetal., 2011, 2013)。此外,高糖饮食会使过氧化物酶体增殖物激活受体1(peroxisome proliferator-activated receptor γ-1, PPAR γ-1)的表达量降低,从而提高雷帕霉素复合物靶点1(target of rapamycin complex 1, TORC1)活性并抑制Brummer表达(Birseetal., 2010; Emranetal., 2014; Diopetal., 2015; Gáliková and Klepsatel, 2018)。其他研究表明,慢性高糖饮食(chronic HSD)的果蝇其体内会出现水分失衡和胰岛素抵抗的症状,因此对果蝇进行高糖饮食的喂养研究将有助于发现与人类肥胖相关的特定病理机制(Kellyetal., 2022)。果蝇IIS基因的缺失或脂肪体特异性RNAi进行的基因敲除将会出现Ⅰ型糖尿病的特征(Skowroneketal., 2021; Kellyetal., 2022)。在果蝇体内,IIS是脂肪储备的负调控因子,即IIS在果蝇糖原储存中的作用类似于哺乳动物中胰岛素的功能,而AKH激素调节脂质的分解代谢类似于哺乳动物的胰高血糖素(Gálikováetal., 2015; Gáliková and Klepsatel, 2018; Yamadaetal., 2018)。对于人类来说,Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病患者患病的原因是因为体内缺乏足量的胰岛素的产生或者体内发生胰岛素抵抗,基于果蝇与人类代谢的高度相似性,利用果蝇脂肪体去模拟人类代谢紊乱的关键特征,从而开发出相关药物的研究是可行的(Musselmanetal., 2011; Gáliková and Klepsatel, 2018)。

4.2.2人类肿瘤:目前对于人类某些肿瘤代谢的特异性变化方面的研究还不够深入,因此对不同种类昆虫免疫系统的研究可以为肿瘤研究提供研究方向(Masovaetal., 2010)。利用黑腹果蝇肿瘤模型判断基因对肿瘤增长、迁移或抑制的调控已成为近年来的研究热点。通过探索果蝇癌症-脂质相互作用的机制,例如发现抑制与脂质生物合成有关的酶可以阻止肿瘤的生长等,可能会为未来人类治疗肿瘤及癌症提供新的研究方向(Harsh and Eleftherianos, 2020)。

Harsh和Eleftherianos(2020)研究了肿瘤发生对果蝇幼虫脂肪体中脂滴调节的影响,发现Notch信号通路的过度表达和Notch与Mef2转录因子的共表达分别引起非肿瘤性增生和肿瘤性增生引发的脂质代谢受损,其特征为脂肪体脂滴增大,显示出脂滴积累(Baenkeetal., 2013),表明癌症病变的组织中脂代谢受损,且脂质合成可能是癌症早期阶段的特征(Santos and Schulze, 2012)。虽然目前脂质调节肿瘤生长的确切机制尚不清楚,但昆虫脂代谢的相关信息可能为人类探究肿瘤生长的机制提供新的研究方向。综上,脂肪体对于昆虫自身的意义就如同肝脏对于哺乳动物的意义,脂肪体不仅是昆虫新陈代谢的中心、能量转换的中转站,还是激素和营养信号的整合站,其各项功能保障了昆虫的多项生命活动(如物质合成、生长发育调控、免疫应答、细胞解毒等)的正常进行,研究昆虫脂肪体对于解析昆虫重要生命现象及昆虫资源的开发利用具有重要意义。此外,脂肪体与哺乳动物在代谢、免疫等方面的相似性使其成为对人类疾病进行探究的模型,因此,未来对脂肪体的生物医学研究可在前述诸多方面发挥潜在的应用价值。