广西河池地区红水河流域长寿现象及饮食特征研究进展

◎ 李 河

（1.南宁职业技术学院 健康与旅游学院，广西 南宁 530008；2.广西大学 轻工与食品工程学院，广西 南宁 530004）

在卫生、医疗保健、饮食等方面的不断完善下，人类预期寿命大幅增加，但寿命的延长和生育率的下降导致了人口老龄化的加速。人类的健康预期寿命，即身体基本功能健全、无疾病或残疾的健康寿命，并没有像预期寿命那样延长，大多数老年人至少被一种慢性健康问题困扰。老年人患病率增加，将会给全球医疗保健、社会经济、家庭带来巨大负担。因此，健康长寿一直以来都是人类热切追求的目标。实现健康老龄化，减少疾病的发生对经济和社会具有巨大的价值。

广西长寿现象显著，长寿之乡众多，位于桂西北河池市境内红水河流域的巴马县、东兰县、凤山县和大化县均为中国长寿之乡。目前，河池地区百岁老人比例从2010 年第六次人口普查时的12.50/10 万人增加到了2021 年的21.22/10 万人[1]。红水河流域极高的百岁老人比例、长期稳定的饮食习惯和生活方式、遗传背景的相对保守，使该地区成为健康长寿研究的理想地域。研究认为健康长寿是基因遗传、饮食生活方式、自然环境及医疗保健水平等综合作用的结果，内部遗传因素对健康长寿产生的影响仅为15%左右，机体外部的非遗传因素则占到了85%左右，其中饮食是对健康长寿影响最大的外部因素[2]。本文总结了广西红水河流域人群典型的遗传、饮食特征及广西特征饮食益生效果方面的相关研究，提出了健康长寿机制研究的相关策略，为深入挖掘广西健康长寿关键饮食特征因子及成效机制的验证提供理论依据。

1 广西长寿人群遗传学及肠道微生物特征

在对长寿人群遗传学特征的研究中，载脂蛋白E（Apolipoprotein，APOE）、叉头蛋白3a（Forkhead Box O3a，FOXO3a）、长链非编码RNA（Long noncoding RNA，lnc RNA）、端粒长度等受到了广泛关注。APOE 是存在于血浆中的一类蛋白质，对机体内脂质和脂蛋白的代谢起重要作用，APOE4 亚型与心血管疾病、认知功能障碍及死亡风险相关。在对广西巴马长寿区人群的研究中发现，APOE 的基因多态性对90 岁之前人群的影响不显著，而血液中高密度脂蛋白固醇（High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平与寿命呈正相关[3]。魏贞[4]研究发现巴马地区长寿人群总胆固醇（Total Cholesterol，TC）及低密度脂蛋白固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平较低，APOE2 亚型基因携带频率较高，APOE2等位基因的突变与血脂健康和长寿现象相关。FOXO3a 是胰岛素信号转导通路中的关键因子，参与介导了包括IGFR1、PI3K 及AKT 等信号通路，研究发现广西红水河流域的自然长寿现象与当地人群FOXO3a 基因中的SNP 位点rs2802288 和rs2802292 的存在有关[5]。RNA（lnc RNA）是长度大于200 bp，不能翻译蛋白的功能性RNA 分子，该基因序列保守性和表达丰度低，组织特异性强。JIANG 等[6]对百岁老人血液中lnc RNA 的分析发现，多个lnc RNA 在百岁老人中特异性表达，高表达的lnc RNA 还能显著下调衰老相关因子p16、p21 的蛋白表达，并降低β-半乳糖苷酶的活性，在延缓衰老方面发挥重要作用。研究表明，端粒长度对健康长寿产生重要影响。陈雪冬[7]对比了广西巴马长寿地区及长寿人群比例较低的对照区，年龄在23 ～110 岁的人群的白细胞端粒长度，发现长寿区人群在各年龄段端粒长度均比对照区相应年龄的人群端粒更长。在对红水河流域长寿家庭端粒长度研究分析后，发现端粒长度具有一定程度的遗传特性。LI 等[8]采集广西红水河流域长寿区人群的血液样本检测外周血白细胞端粒长度和健康指标，发现当地长寿老人，尤其是百岁老人，具有肝功能良好、血脂水平及炎症水平较低、白细胞端粒长度较长等特征。

健康长寿人群的肠道菌群特征同样受到关注，研究发现机体中的肠道微生物群与健康长寿具有相关性。百岁老人的肠道微生物群富含与健康有关的细菌，如阿克曼氏菌、克里斯滕森氏菌、双歧杆菌等，它们抑制了致病菌的生长，促进短链脂肪酸的生成，调节机体的健康水平。ZHANG 等[9]研究发现，广西河池地区红水河流域长寿人群肠道中有较高水平的短链脂肪酸产生菌（拟杆菌属、粪杆菌属、另枝菌属等），且结肠部位对醋酸盐可实现高效吸收，能够抵消其因年龄导致的高血压对机体造成的损害，维持健康的内部平衡。PANG 等[10]征集了广西地区1 575 名20 ～117 岁的志愿者，其中包括297 名百岁老人，进行了大型队列的横断面调查，以研究各年龄段人群肠道微生物的变化。研究发现，百岁老人相对于其他年龄段的老年人具有独特的肠型，并与青年人群的肠道微生物具有相似特征，如微生物菌群数量及种类均衡，拟杆菌丰富和较低水平的潜在致病菌等。百岁老人在衰老的过程中，其青年时期的肠道菌群特征得到保留或继续发展增强，提示长寿与某些青年时期的肠道微生物组的特征有关。

2 长寿区域人群饮食特征及效果验证

2.1 广西长寿区域人群饮食特征

饮食是维持人类生命和保持健康长寿的重要因素，营养均衡的饮食方式能够对生物体健康产生积极的影响。对巴马长寿区域人群的饮食调查发现，当地人群主食中大米、玉米、薯类、南瓜和芋头等摄入较多，豆类和蔬菜类等植物类食物摄入较多，而肉类的食用量较少。当地居民喜欢适量饮用自酿的低度玉米酒，食用油为茶油或火麻仁油，整体饮食特征具有低热量、低脂肪和动物蛋白、少盐、维生素和纤维素丰富的特点。曾高峰等[11]使用电感耦合等离子发射光谱法对长寿区巴马县和长寿人群比例较低的对照区的85 ～109 岁健康人群中的谷物、油类、豆类、蔬菜及水果等日常膳食中的微量元素进行检测，发现长寿区人群食材中的有益元素Ca、Cu、Fe、Mg、K、Mn、P 和Zn 含量比较丰富，而有害元素Al、Cd、Pb、Co 和Na 含量相对较低。

2.2 广西特征饮食模式的凝练及验证

WANG 等[12]对巴马长寿区百岁老人和60 ～99 岁老人的饮食特征进行分析，发现巴马长寿区人群主食主要为大米、玉米、薯类和南瓜等，且豆类、蔬菜和水果等植物性食物摄入比例较大，其中膳食纤维、维生素A 及镁元素的摄入量显著高于百岁老人比例较低的对照区。饮食结构具有高膳食纤维、高维生素A、低能量、低脂肪、低蛋白质、低胆固醇和低钠等特点。此外，发现长寿人群粪便代谢物中的短链脂肪酸含量与膳食纤维的摄入量呈正相关，百岁老人独特的肠道菌群结构与其饮食特征有关。任民红[13]发现了长寿家庭中不同年龄段人群肠道菌群的结构特征，并建立自然衰老小鼠模型验证了长寿老人源乳杆菌的抗衰老效果。宋奇等[14]根据巴马长寿饮食的调查结果，构建了5 种具有广西特色的饮食模式，对D-半乳糖致衰小鼠进行饮食干预，从代谢组学特征和抗氧化效果对5 种饮食模式进行比较，发现相比于单一营养素加强的饮食，复合营养素的饮食模式的抗衰老效果最佳。兰海静等[15]在此基础上对饮食模式进行优化，加强了膳食纤维的摄入，并复合筛选自百岁老人群肠道的特色益生菌对D-半乳糖致衰小鼠进行干预，发现衰老小鼠的抗氧化、抗炎症、认知功能等方面均有显著改善。黄燕婷等[16]选取巴马长寿区饮食中的特征营养素，复合以百岁老人源益生菌，并进一步优化饮食结构，建立自然衰老小鼠模型和年轻组小鼠进行饮食干预，发现巴马长寿区特征饮食对老年小鼠和年轻小鼠均有较好的改善认知能力、抗氧化、抗炎症的效果。饶川艳等[17]、聂梦琳等[18]选取巴马地区人群膳食纤维主要来源的火麻、果蔬等食材进行膳食纤维提取的工艺优化，使用8 周龄小鼠进行膳食纤维饮食干预，验证了特征膳食纤维的益生作用，发现膳食纤维复合物干预在抗氧化等方面效果优于单一膳食纤维的干预效果。朱雯君等[19]结合广西长寿人群蛋白质摄入量较低的饮食特征，配比了不同蛋白质含量的饮食，干预D-半乳糖致衰小鼠，研究发现，蛋白质与碳水化合物摄入量之比为1∶4时，能够有效改善致衰小鼠的认知能力，达到延缓衰老的效果。关于广西长寿特征饮食益生作用的多项研究在动物实验中得到了验证，为了使饮食与健康长寿的研究成果更好地服务于有需要的人群，需构建具有区域性特色，能为大众接受，有益于保障机体健康的饮食模式。韩坤宸[20]对广西长寿区人群进行饮食调查，结合动物饮食干预的实验结果，凝练设计了广西特征饮食模式，征集14 名具有潜在心血管疾病风险的志愿者进行了为期2 周的高依从性饮食干预，结果表明，广西特征饮食模式能够显著改善志愿者的体重、身体质量指数（Body Mass Index，BMI）、血压和血脂水平，对降低志愿者患心血管疾病的风险有显著效果。

3 健康长寿机制的研究现状

衰老是生物体客观存在的必然规律，是持续性、各器官及细胞普遍存在、无法逆转的功能减退的状态。随着人类预期寿命的延长，延缓衰老和预防衰老相关疾病的发生已经成为亟待解决的问题。衰老是心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病的主要风险因素。生物体衰老的常见病理和生理特征指标涉及氧化应激、线粒体功能障碍、慢性低度炎症、代谢失衡、端粒缩短、细胞衰老和表观遗传学变化等方面，在挖掘健康长寿关键特征因子及验证健康长寿饮食模式的益生效果时，对衰老分子机制进行分析能了解健康长寿特征因子背后的成效机制。

3.1 自由基学说

自由基理论提出，衰老是身体细胞和组织的氧化性损伤多度的累积结果，这种损伤主要是由有氧代谢导致。大量的相关证据表明，氧化应激，即活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的产生和降解之间的不平衡，与衰老有关。因此，氧化应激是衰老的重要理论之一。严重的氧化应激使机体内产生过多的ROS，如超氧化物、羟基、过氧化氢等，这可能导致DNA、蛋白质、细胞和器官的损伤[21]。生物体内具有复杂的抗氧化防御体系，共同作用于自由基。重要的抗氧化剂包括超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSHPx），它们在整个抗氧化剂的防御策略中发挥着不可或缺的作用[22]。除ROS 外，氧化应激还可能诱发脂质的过度氧化，这会通过DNA 损伤导致细胞损伤，直接抑制蛋白质功能。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是一种稳定的脂质过氧化最终产物，因此可以作为累积脂质过氧化的间接测量方法。SOD、MDA、CAT 和GSH-Px 等都被认为是与氧化应激相关的生物标志物。在进行抗衰老研究时，可以将上述指标作为实验受试物抗氧化能力变化的重要依据。

3.2 免疫衰老学说

免疫衰老（Immunosenescence）是机体免疫系统功能衰退的动态过程，可能导致一种低度、慢性的炎症状态，也称为“炎症老化”，会逐渐降低机体内细胞和有效抗体对病菌和感染的反应能力。老年人慢性疾病包括动脉粥样硬化、关节炎、癌症、糖尿病、骨质疏松症、认知功能障碍、血管疾病、肥胖和代谢综合征。研究发现，炎症水平与生物年龄紧密相关，而与时间年龄无关，是老年人个体间的巨大差异和预测与年龄有关的疾病发生和发展的关键因素。炎症反应随着衰老过程增加，机体抗炎机制被削弱，促炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素8（Interleukin-8，IL-8）和C-反应蛋白（C-reaction Protein，CRP）等加剧了炎症反应对机体的老化程度[23]。作为成功抗衰老的典范——百岁老人机体内有大量的循环抗炎分子，如转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）、 白细胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白细胞介素1（Interleukin-1，IL-1）受体拮抗剂、脂肪素、皮质醇、花生四烯酸化合物、有丝分裂因子、成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）和生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15，GDF15）等，这些细胞因子被认为是与炎症老化最相关的循环生物标志物[24]。

3.3 端粒学说

衰老过程会造成端粒的损耗。端粒位于真核细胞染色体的末端，由与特定蛋白质结合的重复的DNA 片段（TTAGGG）组成。端粒长度（Telomere Length，TL）随着细胞有丝分裂次数的增加而不断缩短，最终导致复制停止和细胞衰老。端粒功能障碍机体将出现一系列恶化的状况，包括氧化应激、高度炎症、免疫缺陷、线粒体功能障碍和代谢失衡，此时机体将系统性地趋于衰老，端粒长度被认为是衰老的生物标志物，端粒过短会导致细胞衰老，进而促成机体的衰老。生活方式、环境变化、病原体感染等能对TL 造成影响，调查显示，新型冠状病毒（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）受感染的人群队列中的端粒长度明显缩短[25]。在饮食习惯方面，摄入富含膳食纤维、维生素、不饱和脂肪酸的人往往有更长的端粒[26]。

端粒酶的活性维持着端粒长度的稳定，端粒酶中含有端粒酶RNA 组分（Telomerase RNA Component，TERC） 和 端 粒 酶 逆 转 录 酶（Telomerase Reverse Transcriptase，TERT）。TERC 作为模板，在TERT催化下将端粒重复序列添加到端粒末端。端粒缩短会触发干细胞衰老和凋亡，损伤组织修复和再生[27]。端粒酶在干细胞、生殖细胞、肿瘤细胞中具有较高的活性，因此端粒酶还可以作为癌症标志物，而在多数体细胞中端粒酶活性较低。在正常的机体细胞中，端粒酶对于保护端粒长度稳定不被过度损耗，恢复细胞和机体的生存能力具有重要贡献。此外，端粒酶还会对多种基本细胞过程产生影响，如基因表达和信号通路的调控、线粒体功能以及细胞的氧化应激等[28]。因此，细胞中端粒酶保持一定的活性，可能有助于健康长寿。

3.4 细胞衰老学说

细胞衰老（Senescent Cells，SnCs）是衰老和年龄相关疾病的关键驱动因素。细胞衰老是由多种因素诱发的细胞周期停止、增殖能力丧失的状态，除了端粒缩短和DNA 损伤反应外，细胞衰老还可以由其他应激因素引起，包括但不限于衰老相关的分泌表型的调控（Senescence Associated Secretory Phenotype，SASP）、表观遗传变化、基因突变、线粒体功能障碍、反应性代谢产物、氧化应激、某些肿瘤抑制基因的失活、致癌和治疗诱导的应激以及病毒感染等[29]。SnCs的分子特征表现为衰老标志物表达量的增加，细胞衰老程序是由p16-Rb 和p53-p21 肿瘤抑制因子途径启动的。周期蛋白依赖激酶抑制因子2A（Cyclindependent Kinase Inhibitor 2A，p16）、周期蛋白依赖激酶抑制因子1A（Cyclindependent Kinase Inhibitor 1A，p21）、肿瘤抑制蛋白53（Tumor Suppressor Protein 53，p53）是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和肿瘤抑制剂，它们各自独立或以相互协同的方式作用于细胞，使细胞衰老停滞于细胞周期中的G1 期。研究发现p16、p21、p53 的表达在哺乳动物组织中随年龄增长而增加，是细胞衰老的显著特征[30]。目前，国内外还未发现关于广西健康长寿饮食特征因子如何在细胞衰老通路中发挥调控作用的相关报道，因此结合上述细胞因子的变化情况，可对广西健康长寿饮食特征因子的抗衰老效果进行探索和验证。

4 结语

综上所述，多项研究发现广西河池地区长寿人群在基因遗传、肠道微生物、饮食等方面有独特的特点，由此凝练获得的巴马特征饮食模式对于机体具有良好的抗衰老效果。巴马仅是河池多个长寿区的其中之一，广西长寿现象的研究多聚焦于巴马县，多数对健康长寿的研究重点主要在基因遗传学及肠道菌群特征等方面，长寿关键特征因子如何影响细胞衰老通路及细胞生长因子等鲜有报道。基于目前的研究结果，以广西红水河流域长寿核心区长寿老人作为健康长寿的指导标杆，全面分析长寿人群的机体特征，结合饮食特征挖掘其健康长寿关键特征因子，结合上述细胞衰老方面的研究现状对成效机制进行探究，有助于为健康长寿提供更多的理论指导。