库欣综合征影响甲状腺功能机制的研究进展

迪丽热巴·吐尔逊综述,陈 园审校

0 引 言

库欣综合征(Cushing syndrome, CS)是一种罕见病[1],虽然造成 CS的病因可有多种,但最终都造成皮质醇激素的异常升高及分泌节律紊乱,过量的皮质醇作用于下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamus-pituitary-thyroid,HPT)轴,使HPT轴的正常调控机制受到抑制,造成CS患者甲状腺功能受损,皮质醇激素影响甲状腺功能的机制众多。现结合当前文献,对众多可能机制予以概括,为CS患者甲状腺功能诊治提供新的思路。

1 概 念

CS为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致病症的总称[2],亦称为皮质醇增多症,不适当的皮质醇分泌会损害其他内分泌轴的功能[3]。皮质醇是受促肾上腺释放激素(adrenocorticotropic releasing hormone,ACTH)调控的,ACTH过量的分泌会导致皮质醇的分泌失去节律,失去负反馈作用的调节。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴是动态平衡的轴[4],目前认为皮质醇过量作用于HPT轴,通过不同的机制减少甲状腺激素的分泌和活性。

正常的甲状腺功能是HPT轴的反馈及负反馈机制共同调节的结果,它受到外界因素相互作用的影响[5]。在正常生理条件下,促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)的稳态浓度取决于促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)的刺激作用和甲状腺激素对TRH和TSH释放的负反馈作用,及来自中枢神经系统、外周组织和局部垂体组织释放的多巴胺和生长抑素(somatostatin,SST)也在调节TSH的分泌中发挥作用,并且通过这些调节因子,使得激素的分泌有昼夜节律[6]。CS患者HPT轴的改变可引起内源性CS和外源性高皮质醇水平,高皮质醇血症降低TSH脉冲幅度、影响激素的昼夜节律,从而抑制血清TSH水平。有相关文献已证明总皮质醇生成量与TSH生成和甲状腺激素浓度呈负相关,HPT轴恢复时间与皮质醇增多症的严重程度也呈现负相关趋势,提出了甲状腺功能的改变在皮质醇增多症缓解后是可逆的,中枢性甲状腺功能减退程度及症状的持续时间与血清皮质醇浓度有关[7],并且提出众多的可能机制。

2 发病机制

2.1 糖皮质激素通过直接抑制脑下垂体而影响TSH的分泌已有研究证实皮质醇过多分泌会减少TSH的分泌和TSH脉冲的幅度,在生理条件下,皮质醇和TSH的昼夜峰值和最低点是相互颠倒的,血清TSH分泌有昼夜节律性,而在皮质醇增多症状态下,皮质醇和TSH的昼夜节律消失,患者血清TSH水平受到抑制。高皮质醇血症通过抑制TRH基因的表达或通过瘦素、多巴胺、膜联蛋白1和SST直接抑制TSH的分泌而降低TSH脉冲幅度和夜间峰,并抑制TSH的分泌[8]。而当CS治愈后正常的HPA恢复时,皮质醇和TSH的正常关系恢复[9]。内源性皮质醇增多症患者在受到TRH刺激后的TSH反应受损,其中库欣病患者TRH刺激后TSH的增加显著低于健康人。随着TSH的分泌减少,对甲状腺的刺激作用也随之降低,进而使甲状腺激素的释放减少,使CS患者表现出甲状腺功能减退症的迹象。SST通过激活垂体 TSH上表达的2型SST受体和5型SST受体直接抑制TSH的分泌。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)快速增加动物模型下丘脑SST mRNA和SST释放,放大其抑制TSH的作用[3]。内源性皮质醇增多和外源性GC的使用都会抑制TSH的分泌,并缓和TSH对TRH的反应。因此,有文献认为高GC介导的夜间TSH峰抑制和TSH分泌减少是CS患者甲状腺激素水平下降的主要原因。

2.2 过量的皮质醇会抑制免疫功能高血清皮质醇与免疫抑制有关,其消退与自身免疫性疾病的诱发有关[10],Takasu等[11]描述了3例CS患者肾上腺皮质腺瘤手术后甲状腺自身抗体滴度升高的病例。在Colao等[12]的一项研究中,对20名成功治疗的患者进行了甲状腺自身免疫的评估,结果显示,20%的活动期患者和60%的治愈患者存在甲状腺自身抗体,35%的治愈患者被诊断为自身免疫性甲状腺炎。在CS治愈后,还报道了其他自身免疫性疾病,如牛皮癣、乳糜泻、结节病和暴发性硬化性胰胆管炎等[3]。在人类中,CS缓解后最常见的自身免疫性疾病是自身免疫性甲状腺疾病。据报道,CS术后自身免疫性甲状腺疾病的患病率为10%～35%,也有病例报告报道过CS治疗后Graves病的发病或加重[8],还有类风湿性关节炎的加重[13]。在潜在的自身免疫性甲状腺疾病患者中,不适当的皮质醇分泌使得免疫功能产生耐受性,掩盖了甲状腺功能障碍,只有在皮质醇增多症缓解后才会使这种甲状腺功能障碍显现出来。GC过量分泌会抑制人类的免疫功能是明确的,CS患者淋巴组织肿块消退和淋巴细胞减少,对感染的易感性增加[14]。由于类固醇过量引起的免疫耐受性增加,在CS活动期期间自身免疫状况处于“蜜月期”。另外,TSH升高的患者往往抗甲状腺功能的自身抗体是阴性的,这提出了免疫力低下时原发性甲状腺功能减退的发病率也会随着升高,还有部分患者甲状腺激素需求量减少,提示在高皮质醇状态下代谢增加,而当皮质醇处于恢复期时,甲状腺激素清除量降低。

2.3 糖皮质激素的长期大量“暴露”可降低TRH的表达和TSH浓度HPA轴功能可影响正常HPT活性,HPT调节系统的关键是下丘脑室旁核(hypothalamic paraventricular nucleus,PVN)中的一组神经元,它们产生TRH,并整合各种体液和神经元信号来调节HPT轴[4]。在大鼠中,TRH免疫反应阳性的神经元位于下丘脑背侧和下丘脑室周前核,糖皮质激素受体(glucocorticoid Recepter,GR)在此神经元处也呈强阳性反应。生长激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、卵泡刺激素等中也有GR免疫反应阳性,而CS患者中被抑制的非肿瘤促肾上腺皮质激素细胞仅表现出弱的或不表现GR免疫阳性,这表明GR下调与不适当的皮质醇分泌有关。根据证实促甲状腺激素细胞和TRH分泌神经元表达GR的证据,GC的长期暴露可降低PVN中TRH的表达和TSH血清浓度,并增加神经肽Y的表达,进而参与GC对PVN中TRH mRNA水平的抑制作用,这在对接受合成GC治疗的受试者的尸检研究中也得到验证,PVN中TRH的表达减少[3]。TRH首先刺激预先合成的TSH的释放,然后增加TSH亚基的合成。动物实验证明,位于PVN的TRH神经元含有GR[15]。GC可抑制大鼠TRH mRNA表达和TRH分泌,从而减弱其对TSH 的刺激作用,导致TSH的分泌减少。此外,GC可能通过影响CS患者的TRH基因表达而对HPT轴产生抑制作用。

2.4 皮质醇通过影响脱碘酶使甲状腺激素的转换受到抑制TSH通过与甲状腺滤泡细胞中的TSH受体结合来调节甲状腺激素的产生和释放[16]。甲状腺分泌四碘甲状腺激素(tetraiodothyroid hormone,T4)和循环中约20%的三碘甲状腺原氨酸(triiodothytonine3,T3),循环中约80%的T3来自T4的外周脱碘,而T4主要由2型脱碘酶(Type2 deiodinase,D2)和1型脱碘酶(type1 deiodinase,D1)介导,D2在包括下丘脑和脑垂体在内的几个组织中从T4产生细胞内的T3,细胞内T3浓度在下丘脑和垂体水平是控制TSH分泌的主要决定因素。因此,在生理和病理条件下,D2活性在HPT轴的调节中起着至关重要的作用[17]。在下丘脑水平,T3下调PVN促垂体神经元TRH mRNA的表达,而PVN中T3的神经元浓度取决于D2介导的T4转化、T3转运体的存在以及使T3失活的神经元型3型脱碘酶(type3 deiodinase,D3)的活性[3]。皮质醇会影响D2的活性,使局部的T3水平升高,使得TRH mRNA的表达下调作用增强,进而减少下丘脑室旁核TRH的表达,增加SST的释放,进而抑制TSH的释放。在脑垂体水平上,皮质醇过多直接抑制TSH的分泌。皮质醇过多还会抑制甲状腺激素的外周脱碘,从而导致T3/T4比值下降,在CS患者中,T4、T3和FT3降低,局部T3水平升高。与此一致的是,在根治性手术后,T3水平与T4和FT4不成比例地升高,反映了在皮质醇增多症缓解后,D1和D2活性可能恢复,将T4转化为T3。此外,皮质醇增多与甲状腺激素结合球蛋白的减少有关,这是导致T3和T4浓度降低的原因之一[6]。

3 结 语

关于对CS患者甲状腺激素变化的研究已有60年[18]。高GC对HPT轴活性的影响是复杂的,涉及不同的机制。内源性高皮质醇血症对HPT有抑制作用。其中TSH、T3和FT3水平受到抑制,血清皮质醇与甲状腺激素呈负相关[19]。CS的HPT功能动态变化的临床解释和意义仍存在争议。肾上腺切除术后甲状腺功能障碍可能是可逆的,提示对患有中枢性甲状腺功能减退的患者,虽然持续性的甲状腺功能障碍对甲状腺功能减退症患者是一种健康危害,而过度积极的治疗也是一种危害,因为在接受治疗的个体中,TSH下降的持续时间比TSH水平升高的持续时间对死亡率的影响更大,所以左旋甲状腺素替代治疗需要谨慎和个体化使用[20]。CS症状缓解后,TSH、T3、FT3明显升高,甚至高于参考范围,术后1年基本恢复正常,而抗甲状腺抗体无明显变化[21]。CS缓解期对术后低甲状腺激素和低TSH的患者进行CS检测,治疗后TSH和T3升高的CS患者应仔细检查,以免误诊为甲状腺功能亢进症。几乎所有发生临床或亚临床甲状腺功能减退的库欣综合症患者在手术后都可自发恢复,这表明在手术后的缓解期,采取等待和观察的方法可能是合理的[22]。然而,由于一些患者出现了新的中枢性和原发甲状腺功能减退症,应在手术前和术后定期评估甲状腺功能,在基线和术后6个月综合评估甲状腺激素可能是一种可取的方法。