HER2阳性晚期乳腺癌脑转移诊治进展

李晓璐综述,霍立群,王文艺,顾 军审校

0 引 言

乳腺癌是全球女性发病率第一的恶性肿瘤,随着治疗药物的更新和影像学技术的进步,乳腺癌脑转移(breast cancer brain metastases,BCBM)的发病率日渐上升,达到了5%～21%。BCBM的高危因素是发病年龄<50岁,肿瘤负荷大(首诊转移病灶>2个),激素受体阴性,人表皮生长因子2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性和组织学等级高等。BCBM以HER2阳性型发病率最高,大约占30%～55%。BCBM主要有脑实质和脑膜转移,脑实质转移较多见。血脑屏障严重限制了大多数化疗药物进入神经系统发挥作用,因此BCBM预后通常极差。局部放疗和手术治疗能延缓疾病的进展,但很难完全杀灭体内的癌细胞[1]。因此,系统治疗药物的开发和新的治疗方案对于BCBM的治疗至关重要。本文就HER2阳性BCBM患者包括诊断、鉴别诊断和治疗等在内的诊治进展进行综述。

1 BCBM的诊断

BCBM的诊断包含患者的临床表现、影像学检查、脑脊液检查和脑活检等。

1.1 临床表现BCBM的临床表现主要包括颅高压症状、精神症状、局灶神经功能障碍以及智力改变和嗅觉减退等。脑膜转移患者还会出现周围神经和脊神经根受累症状。

1.2 影像学检查

1.2.1 头颅核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)头颅MRI是目前BCBM首选的影像学检查。相较增强电子计算机断层扫描(computed tomography,CT),它对微小转移灶、水肿和脑膜转移更加敏感。核磁对软组织的分辨率较敏感,能显著提高BCBM的检出[2]。对于有神经系统症状且无禁忌症的患者,均应行头颅MRI;有头颅MRI禁忌者可行头颅CT。增强MRI对乳腺癌脑膜转移的诊断更是有着重要的临床价值。

1.2.2 头颅CT头颅CT因其高分辨率而被广泛使用,具有准确、有效的特点,可以判断颅内肿瘤的分型分类和恶性程度,对脑肿瘤的诊断具有重要价值。典型BCBM灶一般表现为低密度或等密度灶,平扫可发现大部分转移灶,增强CT能显示更多病灶且更为清晰,有助于诊断。但如果肿瘤体积较小、等密度灶,头颅CT的灵敏度将相对较低,增加误诊风险[3]。

1.2.3 正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography,PET)PET技术可以反映肿瘤和正常组织之间的代谢差异,帮助诊断BCBM。肿瘤细胞在复发转移灶中代谢活跃,因此PET联合CT或MRI可以在早期检测出复发转移灶,其敏感性和特异性均优于其他影像学检查,诊断价值更高。PET联合MRI主要作为全身检查,能够在癌症初期和治疗过程中监测评估远处转移和治疗效果[4]。

1.3 脑脊液检查脑脊液检查包括脑脊液常规生化、细胞学等。BCBM患者通常有脑脊液压力增加、蛋白质水平增加和糖水平降低,有些可见肿瘤细胞。脑脊液常规检查可以辅助诊断脑转移瘤,但特异性较低,并不能做为排除诊断标准。脑脊液中的生物指标对脑转移瘤的筛查和诊断很重要,但其特异性和敏感性并不高,主要用于脑膜癌。显微镜下检测到脑脊液中的肿瘤细胞是诊断乳腺癌脑膜转移的金标准。脑脊液生物指标对肿瘤的分型分类和后续精准治疗具有较大意义[5]。

1.4 脑活检脑活检是一种有创性诊断方法,它是通过局麻或全麻,将脑组织或脑膜切除,然后进行病理活检。脑活检包括开颅手术脑活检和立体定向脑活检。前者创伤大,定位不准确,因此立体定向穿刺是获得颅内病变的最好手段。脑活检主要用于少数影像诊断困难的病例。一项回顾性分析研究纳入20名疑为脑转移癌的患者进行手术活检。术后病理证实共有15名患者病理异常,并排除了2名疑诊患者[6]。由此可见脑活检能提高脑转移癌的确诊率,是诊断脑转移癌的重要方法。

1.5 液体活检肿瘤原发及转移部位会释放少量循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)或循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA),因此可以通过检测CTC和ctDNA来诊断癌症,液体活检技术应运而生。液体活检是一种无创实时诊断方法,取样部位包括血液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等。液体活检可在影像学检查发现转移灶之前检测出癌细胞,诊断肿瘤分型,同时也可用于监测评估化疗疗效,预测远期生存率。多项研究已证实,在BCBM中脑脊液ctDNA能反映神经系统的荷瘤程度,比传统脑脊液细胞学更准确,脑脊液ctDNA中HER2受体酪氨酸激酶基因扩增,乳腺癌驱动基因突变更加丰富[7]。

2 BCBM鉴别诊断

2.1 原发性颅内肿瘤原发性颅内肿瘤来源于各个颅内组织,是一种常见神经疾病,主要包括脑实质瘤、脑膜瘤、淋巴瘤等。原发性脑瘤几乎没有任何确定的危险因素,男性发病率略高于女性。主要症状类型有头痛、呕吐、癫痫、视听障碍、神经功能缺失等[8]。原发性颅内肿瘤的确诊主要依靠影像学检查,CT和MRI是目前最常用的,能取得较好的诊断结果。

2.2 副肿瘤综合征副肿瘤综合症是一种由免疫机制介导的、恶性肿瘤代谢物引起的、非转移性神经系统病变,通常先于肿瘤发现,易误诊。肿瘤细胞异常产生抗神经元抗体,导致神经系统症状。这些抗体可以在血清和脑脊液中检测到,有助于诊断特定类型的肿瘤[9]。副肿瘤综合征的诊断比较困难,2019年更新的副肿瘤综合征共识强调神经症状与癌症的因果关系,并且需要用金标准技术来证明神经元抗体[10]。对于疑诊副肿瘤综合征的患者,应进行癌症的全面筛查,以鉴别脑转移癌和副肿瘤综合征。

2.3 肺癌脑转移肺癌脑转移是脑转移瘤中最常见的类型,同时脑转移也是肺癌最常见的远处转移。除神经系统症状外,肺癌脑转移还将表现出局部原发肿瘤生长引起的体征和症状,如气管、膈神经、胸壁胸膜受累症状。诊断肺癌脑转移的检查包括头颅MRI和CT、脑脊液检查及血清肿瘤标志物。肺癌相关的特异性血清肿瘤标志物有助于诊断,如细胞角蛋白片段19、鳞状上皮细胞癌抗原等,其中小细胞肺癌还具有神经内分泌特性[11]。

2.4 黑色素瘤脑转移黑色素瘤是一种恶性皮肤癌,但其对大脑有特殊的易感性,因此常发生脑转移,且预后极差。黑色素瘤脑转移通常表现为脑实质中单个或多个实体性病变,多为出血性,周围有大量血管源性水肿,引起占位效应,伴有神经系统症状[12]。除形态学特征外,辅助免疫组化分析是诊断来源不明的转移性肿瘤的最有效工具。T细胞识别的黑色素瘤相关抗原、酪氨酸酶表达的评估有助于诊断黑色素瘤脑转移[13]。此外黑色素瘤相关基因检测也有助于诊断转移性黑色素瘤。

3 BCBM的治疗

3.1 局部治疗

3.1.1 全脑放疗(whole-brain radiotherapy, WBRT)WBRT可以有效缓解神经症状,消除微转移灶,降低病灶复发。WBRT适用于肿瘤<3 cm或多发肿瘤,被广泛用于脑转移,是有限脑转移病灶的主要治疗方法,但存在较大的副反应。急性不良反应大多在治疗结束后自行消失,慢性不良反应为不可逆的认知障碍,并且随着治疗时程延长,发生机会增加,认知损伤风险增加。WBRT同样适用于大范围的线状或结节状脑膜转移,但是目前的研究并没有发现它们与延长的生存率有关。全脑全脊髓放疗因骨髓抑制等不良反应严重,目前在临床中很少应用。

WBRT的毒性在生存时间>5年的患者中是一个令人担忧的问题,一些随机临床试验已经证明了WBRT治疗后认知能力的下降。在这些研究中,35%～52%的患者在WBRT后3～6个月的认知测试中有3个标准差下降,对情景记忆的毒性特别显著,远超评估的其他认知领域[14]。

3.1.2 立体定向放射外科治疗(stereotactic radiosurgery, SRS)SRS适用于颅内1～3个转移灶,病灶≤3～4 cm的脑转移癌。SRS比WBRT毒性小,对正常的脑组织具有较好的保护作用,从而改善患者的认知功能,提高生活质量。因此在局限性脑转移癌中,SRS比WBRT更有优势。除了高效和安全,SRS还可以在手术过程中进行,而WBRT患者则必须暂停系统治疗,从远期来说SRS对患者更能获益。一项Alliance临床研究随机比较了SRS和SRS+WBRT的脑转移患者,虽然SRS后再进行WBRT可以改善局部癌症进展,但总生存期无统计学差异,并与治疗3个月后认知能力和生活质量下降有关[15]。 目前SRS单独或结合其他方式已被普遍接受为治疗多发性BCBM患者的标准。

3.1.3 手术治疗对有局限性的脑转移灶,卡氏功能评分高的患者,建议行外科手术,并在术后残腔内应用 SRS。对于多发性脑转移癌的外科治疗目前尚无定论,大部分的研究都认为外科手术并不能减轻其临床症状,但可以延长患者的寿命,提高患者的生存质量。协和医院的一项回顾性研究对比了脑转移瘤患者单纯手术治疗与手术联合术后脑部放疗的生存获益,发现手术联合放疗组的中位生存期高于单纯手术组(21.9月vs13.9月)[16]。此外,BCBM可以通过外科手术来辅助治疗,如果患者存在颅内压力过大或者脑室增大,可以采用分流术来降低颅压,改善症状。

3.2 全身系统治疗

3.2.1 化疗对放疗不敏感,或不能耐受手术和放疗的患者,化疗是重要的治疗手段。目前指南推荐首选紫杉类、蒽环类、抗代谢物、微管抑制剂等化疗药。研究表明,放化疗联合的综合治疗能有效缓解疾病进展,延长患者寿命。但大多数的化疗都无法高效地穿透血脑屏障。过去十年各种独特剂型的新型化疗药物不断涌现,为脑转移瘤的治疗提供了的前景[17]。如口服烷化剂替莫唑胺,可以穿过血脑屏障,导致基因损伤并诱导癌细胞死亡。目前已有小鼠BCBM研究模型表明,预防性给药替莫唑胺可以防止脑转移的发展[18]。此外,鞘内注射化疗药是治疗脑膜转移的一个重要手段,可以协调脑脊液中药物的分配,但会导致毒性的增加,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)指南推荐病情和预后良好的患者使用。

3.2.2 抗HER单克隆抗体大分子靶向药物是HER2阳性乳腺癌较成熟的治疗药物,能显著改善BCBM结局,主要与其能长期有效的控制颅外病变有关。但大分子靶向药物透过血脑屏障的能力有限。CLEOPATRA III期临床研究表明,与单纯应用曲妥珠单抗和多西他赛的疗效比较,曲妥珠单抗与帕妥珠单抗结合多西他赛治疗转移性乳腺癌的中位 生存期和总生存期均显著延长[19]。并且2021版《中枢神经系统肿瘤指南》指出,HER2阳性、局部症状可控的BCBM患者,可以优先选择抗HER2药物。

3.2.3 小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)TKIs因分子量较小,更易通过血脑屏障,到达中枢神经系统发挥作用。迄今为止,TKIs已被证明比其他类别的系统治疗更成功。2018年美国临床肿瘤学会指南中提到,对于无临床症状、低负荷、无放射治疗的脑转移瘤,放疗是常规疗法,但在行放疗之前可以尝试拉帕替尼加卡培他滨的方案[20]。LANDSCAPE研究也显示,在过去未接受放疗的乳腺癌患者中,使用拉帕替尼联合卡培他滨是有效的。

2022年闫敏教授团队开展的PERNEATE研究表明,卡培他滨联合吡咯替尼方案对HER2阳性BCBM具有突破性作用。研究纳入未经放疗的HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者和放疗后进展患者,均给予卡培他滨联合吡咯替尼。结果发现前者的客观缓解率和中位生存期高达74.6%和11.3月,几乎是后者的两倍[21]。该研究为临床上治疗BCBM提供了新的途径,靶向全身治疗对延迟首次放疗的时间有深远意义。

此外,较新的药物,如图卡替尼,血脑屏障的渗透能力已被证明良好,并且能显著延长患者的中位生存期[22]。ExteNET研究证明奈拉替尼在乳腺癌强化辅助治疗中能显著获益,对晚期乳腺癌也有一定疗效。由此可见小分子TKI药物或将开启HER2阳性晚期BCBM治疗的新时代。

3.2.4 抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADCs)ADCs是抗肿瘤抗体药物研发的新热点,通过选择性地与表达抗原结合,将细胞毒有效载荷传递到靶肿瘤细胞,降低了全身毒性,扩大了治疗指数。曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)是目前HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗的二线方案。EMILIA试验显示,对比拉帕替尼联合卡培他滨,T-DM1明显提高了BCBM患者的总生存率。而KAMILLA研究证明了T-DM1可以改善曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌和无症状BCBM患者的总存活率[23]。

德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan,T-DXd)是新一代ADCs,对细胞膜有很强的通透性以及“旁观者杀伤效应”,可以作用于靶细胞周围的HER2低表达癌细胞,从而扩大药物起效范围。DESTINY-Breast 01研究中纳入接受T-DM1治疗后进展为脑转移的患者,发现使用T-DXd能改善患者的中位生存期,提高客观缓解率[24]。

3.2.5 抗血管生成药物BCBM的血管密度高,抗血管药物可使转移瘤消退。抗血管生成药物主要是靶向血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的大分子药物,如贝伐珠单抗。Leone等的一项Ⅱ期临床研究发现贝伐单抗和卡铂的联合使用在BCBM患者中产生了较高的客观有效率及中位生存期[25]。抗血管药物索拉菲尼能部分透过血脑屏障,是一种放射增敏剂。在索拉非尼联合WBRT的I期试验中,提示索拉非尼联合WBRT比单用WBRT有更强的抗增殖作用[26]。目前抗血管药物主要用于晚期乳腺癌,在脑转移患者的治疗中显示出巨大的潜力。

3.2.6 免疫治疗传统观念认为中枢系统内高度免疫抑制,但新的观点认为乳腺癌细胞建立脑微转移需要强烈的炎症反应,因此增强对BCBM的免疫抑制能改善患者的预后。免疫治疗阻断免疫检查点包括程序性死亡受体(programmed death-1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocty-associated antigen-4)。目前BCBM免疫治疗仍处于临床前或临床试验阶段。在小鼠研究中已经证实WBRT联合PD-1抑制剂能显著改善小鼠的生存[27]。免疫治疗的出现为BCBM提供了全新的思路,但目前临床研究仍较少,还需要大量临床数据加以证实。

4 结 语

随着BCBM的检出率逐年上升,这需要临床诊疗方案的升级进步。结合原发癌灶、神经症状和脑部影像学及组织细胞学可以诊断BCBM。目前局部放疗仍是BCBM的主要治疗手段,根据2022年中国临床肿瘤学会指南,在综合评价全身状况的基础上,HER2阳性晚期乳腺癌患者的脑转移应以外科及/或放疗为主,同时合理应用系统治疗。随着近年来新型化疗药和靶向药物的不断更新迭代,全身性系统疗法正日益被广泛地用于BCBM,逐渐开始冲击放疗的地位。因此我们应该个体化治疗,选择恰当的方案,提高患者的生存率,改善患者预后。