宁波市1 例Omicron 变异株重复感染者流行病学调查

陶臻博，陈奕，毛洋，雷松，褚衍茹，张言武，吴宪昊，王海波，劳旭影，顾晓敏，张栋梁

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的二次感染是一个新的公共卫生问题，二次感染发生的可能性、两次感染的时间间隔、二次感染的严重程度及二次感染的高危人群都需要进一步研究确认。由于国内外疫情防控策略和措施的差异，国外已有较多关于二次感染的文献报道[1]。本研究拟分析宁波市2022 年12月报告的1 例先后感染Omicron变异株不同进化分支的新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的流行病学特征，旨在为临床提供相关依据，报道如下。

1 对象与方法

1.1 调查对象 2022 年12 月宁波市报告的1 例先后感染Omicron 变异株BA.4 进化分支和BA.5.2 进化分支的二次感染者。

1.2 调查方法 通过电话调查和面对面访谈对感染者开展个案流行病学调查，询问研究对象的年龄、性别、SARS-CoV-2 疫苗接种史、二次感染情况和基础疾病史等相关信息，并通过查阅医院的就诊记录和宁波市疾病预防控制中心数据库，收集研究对象的临床表现、实验室检测结果以及流行病学史等信息。研究获得宁波市疾病预防控制中心生物医学研究伦理审查委员会审核批准。

1.3 实验室检测 采集研究对象的呼吸道标本，采用实时荧光RT-PCR 法进行SARS-CoV-2 核酸检测（广州达安基因股份有限公司生产）。由宁波市疾病预防控制中心对核酸阳性样本应用深度测序技术行SARS-CoV-2 全基因组测序分析，使用Pangolin法行SARS-CoV-2 分型的谱系鉴定。通过化学发光法检测研究对象体内抗体的表达情况。

2 结果

2.1 基本情况 患者女，39 岁，籍贯浙江省舟山市，国际贸易公司经理，已接种3针北京科兴中维SARSCoV-2 疫苗（2021 年7 月、2021 年8 月及2022 年2月），无接种流行性感冒疫苗史，无基础疾病史和慢性病史，无服用其他药物。

2.2 流行病学史与临床表现 首次确诊：患者于2022 年7 月22 日在意大利米兰飞往杭州的飞机上发病，主要症状为发热（38.5℃）、乏力、畏寒、肌肉酸痛，自测SARS-CoV-2 抗原阳性。抵达杭州后即被闭环转运至宁波市镇海区人民医院救治。23 日开始咳嗽，后逐渐加重，2 d后好转，8 月8 日出院，咳嗽症状持续至8 月下旬。患者于2022 年7 月10—22 日乘商务包机从宁波直飞匈牙利，期间辗转法国、意大利等多个欧洲国家和城市，感染来源明确。

二次确诊：2022 年12 月21 日，患者出现轻微喉咙干痒与肌肉酸痛等症状，仅持续1 d且无其他不适症状，因症状较轻未前往医院就诊。12 月23 日于宁波市疾病预防控制中心进行SARS-CoV-2核酸检测，结果呈阳性。同住家人丈夫和儿子于12 月25 日相继感染，丈夫表现为发热（39.1 ℃）、喉咙干痒且肌肉剧烈疼痛持续4 d；儿子发热（38.3 ℃）、咳嗽且肌肉酸痛持续3 d。

2.3 实验室检测情况 首次确诊：2022 年7 月23日患者咽拭子标本经宁波市疾病预防控制中心核酸检测Ct 值N=15.80，O=16.97，7 月24 日宁波市疾病预防控制中心基因测序结果显示为SARS-CoV-2 Omicron 变异株BA.4 进化分支，与当时欧洲流行的BA.4 进化分支同源性高。

二次确诊：2022 年12 月23 日患者咽拭子标本经宁波市疾病预防控制中心核酸检测Ct 值N=30，O=30，12 月28 日宁波市疾病预防控制中心测序结果显示为SARS-CoV-2 Omicron 变异株BA.5.2 进化分支，与国内第一轮大规模疫情中的流行株同源性高。2023 年3 月23 日，采集患者血清经宁波市疾病预防控制中心检测，血清抗体检新冠IgM 阴性，IgG阳性，但其滴度仅为44 U。

3 讨论

美国疾病控制与预防中心将SARS-CoV-2二次感染定义为：SARS-CoV-2 核酸检出阳性后间隔90 d 以上再次核酸检出阳性，或SARS-CoV-2 核酸检出阳性后间隔45 d 以上再次核酸检出阳性并伴有症状和流行病学史[2]。WHO 将SARS-CoV-2 二次感染定义为：两次核酸检出阳性时间间隔为90d 及以上，或间隔45d以上并确认感染了不同变异株[3]。复阳和二次感染是两个不同的概念，复阳是指感染者在同一感染周期中出现两次核酸阳性结果，第二次阳性时患者一般无明显临床症状，是由于体内残留病毒片段所导致的阳性，一般无传染性。二次感染是指感染者经历了不同的感染周期，一般有临床症状，且具有传染性[4]。

3.1 间隔时间和毒株类型 在Omicron 变异株流行前，二次感染的风险较低且间隔时间较长。一项美国的研究显示，两次感染的平均时间间隔为116d[5]。法国的一项研究表明，Omicron 变异株可缩短两次感染的时间间隔，BA.1 亚型与BA.2 亚型两次感染的时间间隔中位数仅为84 d，BA.1 亚型与BA.5 亚型两次感染的时间间隔中位数为171 d[6]。

本研究病例两次感染的时间间隔为152 d，首次感染Omicron变异株BA.4 进化分支，与当时欧洲流行的毒株一致。二次感染Omicron 变异株BA.5.2进化分支，与国内第一轮大规模疫情主要流行株一致。提示Omicron 变异株的免疫逃逸可增大二次感染的风险，且使得两次感染的时间间隔缩短，同时也可能与个人抗体水平下降有关。

3.2 危险因素 人体具有先天免疫力和适应性免疫力。当病毒感染发生时，IgM 抗体通常会在1 ～2周内出现，这些抗体对抗病毒后慢慢消失；在感染清除几周后出现IgG 抗体。研究表明，COVID-19 抗体的存在使大多数人获得6 ～8 个月的免疫力[7]。Gudbjartsson 等[8]的研究发现，抗体在确诊后4 个月内没有下降，而在4 月后抗体水平略有降低。由于SARS-CoV-2 高变异性、基因型的不同和个体差异，也有部分人会在短期内二次感染。有研究显示，SARS-CoV-2 抗体水平在90 d 内缓慢下降[9]。

SARS-CoV-2 疫苗接种也是二次感染的影响因素，研究表明未接种疫苗者发生二次感染的风险是接种疫苗者的2.34 倍[10]。本研究患者虽已接种SARS-CoV-2 疫苗，但第3 针的接种时间较早为2022年2 月，提示仍需及时进行加强针的接种。

研究表明，年轻人发生二次感染的风险高于老年人[11]，二次感染人群中18 ～40 岁组占比51.1%，而60 岁以上组仅占5.2%。职业也与二次感染密切相关，如医生、护士以及经常出差者，所处工作环境传播风险高，接触变异毒株多，二次感染的风险较高。医护人员二次感染的风险是普通人的3.77 倍[12]。

3.3 症状 研究发现，患者在二次感染期间的症状严重程度降低[13]。本研究患者首次感染的症状较严重，肌肉酸痛且咳嗽持续时间达1 个月。二次感染的症状明显减轻，无发热，患者自述需集中精神才可感受轻微喉咙干痒与肌肉酸痛，持续时间明显缩短仅持续1 d。其丈夫与儿子均被本例患者感染且为首次感染，其症状严重。但也有少数研究表明病例的症状严重程度会增加[14]。之前关于重症急性呼吸综合征（SARS）和登革热病毒的研究表明，由于感染或疫苗而产生的先前存在的非中和性或中和性差的抗体增强了随后的感染，这种现象被称为抗体依赖增强效应，而在SARS-CoV-2 中也可能发生类似的现象[15]。研究发现初次感染为轻度或无症状疾病的患者更容易再次感染新冠，潜在机制就包括抗体依赖增强效应，该毒株的毒力和病毒载量也与症状的严重程度密切相关[16]。而病情较严重、病毒脱落时间较长的患者，抗体水平较高，不容易二次感染[17]。再感染的时间间隔和临床表现是密切相关的。间隔时间越短症状越轻，间隔时间越长症状则会偏重。二次感染新冠病毒的症状还与是否有基础疾病、病毒感染剂量以及个人身体状况等多种因素相关。

由于缺乏大规模的研究，SARS-CoV-2 二次感染的流行率较难准确评估，一项队列研究报告估计，再感染的发生率为0.66/10 000 人周（95%CI：0.56 ～0.78）[18]。同时抗体和基因组检测的缺乏也使得二次感染难以真正确认。

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