塞替哌在实体肿瘤治疗中的研究进展

陈潇，庞林荣，徐彩虹，伍良沛，陈俊

2020 年，全球共诊断出1929 万例新发肿瘤患者，其中我国约有456 万例，占新发病例近23.7%[1]。同时，由癌症导致的死亡率呈逐年上升趋势，是造成人类死亡的第二大杀手，给公共卫生系统带来了重大经济负担。虽然现在抗肿瘤治疗技术不断革新，有放射治疗、手术、免疫治疗、内分泌治疗以及基因治疗等多种疗法可供选择，但是化学药物疗法依然是目前最为普遍的肿瘤治疗手段。烷化剂是一类常见的癌症化疗药物，其亲电子基团与DNA 相互作用可引起双链间或链内反应，造成细胞DNA 分子编码能力改变，使得细胞突变甚至凋亡，从而发挥细胞毒效应[2]。塞替哌（N，N’，N”-三乙烯硫代磷酰胺，thioTEPA）是20 世纪50 年代发现的一种具有广泛抗肿瘤活性的乙烯亚胺类烷化剂，其适应证包括卵巢癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，同时也可用于治疗膀胱癌、肿瘤积液和恶性脑膜肿瘤，其是目前最有效的大剂量化疗（HDT）药物之一[3]。本文对塞替哌在实体肿瘤治疗中的作用机制、药学特点、临床疗效及安全性等方面进行综述，以期为临床应用提供参考。

1 塞替哌的药物作用机制

塞替哌是一种乙烯亚胺类烷化剂，其细胞毒作用主要源于与DNA 的相互作用。目前研究显示塞替哌与DNA 的相互作用有至少两种不同的途径[4]。在第一种途径中，塞替哌作为双功能基烷化剂，可以在DNA 螺旋的两股之间、单链DNA 内或DNA 与蛋白质之间发生交联[5-6]。在另一种途径中，塞替哌及其在人体中的主要代谢产物N，N’，N”-三乙烯磷酰胺（TEPA）最终会水解成乙烯亚胺，从而与DNA产生反应[4]。此外，研究显示塞替哌还有其他具有烷基化活性的代谢产物，但这些代谢产物与DNA 的作用机制尚不清楚。

2 塞替哌的药动学特性

尽管在全球范围内塞替哌已有60 余年的临床应用历史，但其在药代动力学方面开展的研究仍具有一定局限性。这可能与塞替哌代谢途径不明确以及相关代谢产物测量困难有关。目前塞替哌已在常规方案和HDT 方案上进行了药动学研究。有研究显示，常规静脉注射塞替哌5 min 内达到峰值，并以双指数方式迅速下降[7]。若在腹腔内或膀胱内给药，则25 min 内可在血浆中检测到[8-10]。在HDT 和常规剂量方案中，静脉注射塞替哌后血浆消除符合二室模型，其分布半衰期（T1/2 ）为1.7 ～22 min；随后从血浆室快速消除，消除半衰期（T1/2 ）为43 ～174 min[11-12]，稳态分布容积（Vss）范围为0.3 ～1.6 L/kg，且与剂量无关[13]。在一项晚期恶性肿瘤患者腹腔注射塞替哌的I 期临床试验中，观察到腹腔注射塞替哌同样以双指数方式从腹膜腔迅速下降，同时血浆中的药物水平迅速上升，峰值血浆值接近与静脉内给药相关的峰值。这表明腹膜内给药后噻替哌的药代动力学行为可根据静脉给药后的动力学数据进行预测[14]。TEPA 作为塞替哌的主要代谢产物，可以在塞替哌输注后5 ～10 min 于血浆中检测到，其在血浆中的清除半衰期（T1/2）为3 ～21 h[12]。塞替哌和TEPA均可以渗透到脑脊液（CSF）中，且最终两者在血浆和CSF 中的浓度基本相同[11]。以上表明塞替哌在体内有着广泛的分布与代谢。

3 塞替哌抗肿瘤临床应用

3.1 乳腺癌 一项前瞻性Ⅰ期临床试验纳入23 例年轻女性（平均年龄41.5 岁），通过环磷酰胺、塞替哌、卡铂和过继免疫疗法（DC/CIKs）治疗既往蒽环类或者紫杉类耐药的转移性三阴性乳腺癌[15]。首先对于入组患者使用环磷酰胺处理动员用于制备DC/CIKs，随后接受2 个周期化疗（环磷酰胺3000mg/m2，塞替哌150 mg/m2，卡铂AUC=6，每4 周为一个周期）。患者在化疗间隔接受3 次DC/CIKs 输注，然后口服环磷酰胺50 mg/d 维持治疗。结果显示中位无进展生存期（mPFS）为13.5 个月（95%CI 为10.1～16.9），总生存期（OS）为15.2 个月（95%CI为12.5～18.1）。这项研究表明在年轻的转移性TNBC 挽救治疗中，这种联合塞替哌的治疗模式是安全有效的。另一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验入组28 例晚期激素难治性转移性乳腺癌患者，给予环磷酰胺和噻替哌进行一线治疗，通过剂量爬坡试验确定药物的最大耐受剂量[16]。环磷酰胺和噻替哌分别从1 500 和200 mg/m2开始使用，共给予4 个周期的治疗，每个周期后给予外周血祖细胞（PBPC）和粒细胞集落刺激因子支持，每个剂量水平至少招募3 例患者，共18 例患者完成研究。结果显示每个疗程环磷酰胺和噻替哌的最大耐受剂量分别为3 000 和400 mg/m2。该药物组合血液学毒性相对可控，并且不会随着剂量的增加而显著增加。疗效性方面，该研究无进展生存期（PFS）和OS 的中位时间分别为11 和26 个月。这项研究表明在激素难治性转移性乳腺癌患者中，使用含塞替哌的高剂量强度和高累积剂量方案效果明确。Schrama等[17]开展了一项Ⅱ期临床试验，入组41 例晚期激素难治性乳腺癌患者，给予高剂量环磷酰胺、卡铂和塞替哌联合PBPC 移植治疗。在化疗前先收集患者PBPC，随后给予3 个周期化疗（环磷酰胺4000mg/m2、塞替哌320 mg/m2和卡铂1060mg/m2，每4 周为1 周期）。化疗后给予PBPC 移植，共33 例患者完成试验。结果显示6例患者有3 年以上的完全缓解状态，PFS 和OS 的中位持续时间分别为12 和27 个月，且初始转移部位少的患者能获得更长的PFS。该研究结果证明3 周期含塞替哌的HDT 方案治疗晚期激素难治性乳腺癌是可行的。以上研究均表明晚期乳腺癌患者可以从含有塞替哌的全身化疗方案中获益。

同时，部分研究也提示塞替哌鞘内注射化疗对于乳腺颅内转移的患者有一定疗效。Comte 等[18]发表的一项大型回顾性研究入组了66 例乳腺癌脑膜转移的患者，接受鞘内注射塞替哌作为一线或二线治疗。按标准剂量鞘内注射塞替哌（10mg）和甲基强的松龙（40 mg），每隔1 周重复。该研究中位OS 为4.5个月，且未在一线或二线治疗的患者间发现显著的生存差异。虽然中位总生存期很短，但部分二线患者仍能受益于该种疗法。除此之外，基础研究显示，抗Her-2 靶向联合化疗在治疗Her-2 阳性乳腺癌患者中具有一定协同作用。而Ferrario 等[19]研究证实50 mg曲妥珠单抗联合12 mg 噻替哌每3 周一次鞘内注射可以安全并有效的控制乳腺癌脑膜转移的进展[20]。

3.2 卵巢癌 塞替哌最先是以腹腔内给药的方式治疗卵巢癌。Kirmani 等[21]报道的Ⅰ期临床试验入组了10 例既往以顺铂为基础的全身或腹腔内化疗的晚期卵巢癌患者，给予塞替哌腹腔内给药治疗以确定最大耐受剂量（MTD）。试验中每4 周给予塞替哌30 ～80 mg/m2，结果显示在9 例可评估患者中有6例出现疾病稳定，提示塞替哌单药在难治性卵巢癌患者中具有抗癌活性。在随后的Ⅱ期临床试验中，入组了65 例治疗静脉化疗失败的晚期卵巢癌患者，给予腹腔内顺铂联合塞替哌化疗（顺铂100 mg/m2和噻替哌30mg/m2，每4 周为1 周期），所有患者最多给予6 个周期治疗。由于严重的骨髓抑制，噻替哌的剂量减至12 mg/m2。在52 例完成试验的可评估患者中，总缓解率（ORR）为21%，有4 例在腹腔化疗后再次行减瘤术的患者，缓解期长达67、70、70和73个月。这项试验提示对于静脉化疗后耐药的卵巢癌患者使用塞替哌联合顺铂腹腔内化疗是潜在的治疗方案，但严重的骨髓抑制限制了塞替哌的使用剂量[22]。

此外，塞替哌也可以通过全身静脉化疗方案治疗卵巢癌患者。Gordinier 等[23]报道的一项临床试验入组了34 例一线化疗方案减瘤效果不佳的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者，评估顺铂联合塞替哌的治疗效果。共给予6 个周期的化疗（顺铂50 mg/m2和塞替哌40 mg/m2，每4 周为1 周期），并通过手术及病理评价化疗反应，在本研究中没有使用粒细胞刺激因子支持治疗。最终有31 例患者完成试验，ORR 为55%，5例患者为完全病理缓解，中位OS为16.8 个月，完全缓解患者的中位OS为60.8 个月，93%的患者CA125水平恢复正常或下降＞50%。这项研究表明，当肿瘤敏感时，塞替哌联合顺铂的一线化疗能够产生显著的长期抗肿瘤反应，特别是患者紫杉醇类药物不可用时，这种治疗方案是理想的选择。

3.3 膀胱癌 国内的一项回顾性研究收集了78 例常规于术中及术后行膀胱黏膜下注射噻替哌治疗的膀胱癌患者。在该研究中，研究者将噻替哌40 mg 溶于40ml0.9%氯化钠注射液中，分多处注射膀胱切缘周围及其它膀胱壁黏膜下层，每处注射量不超过2ml。随访时间为3 个月至10 年，仅1 例患者于术后1 年复发，复发率为1.28%。研究结果提示对于膀胱肿瘤，膀胱黏膜下注射噻替哌辅助治疗是一种有效的治疗方法[24]。

Lu 等[25]对包括12 462 例患者的57 项研究进行网状Meta分析，比较膀胱内灌注不同化疗药物预防非肌层浸润性膀胱癌复发和进展的疗效。结果提示塞替哌在减少肿瘤复发方面疗效弱于吉西他滨、卡介苗和干扰素，但在控制肿瘤进展方面效果与卡介苗、丝裂霉素C 以及干扰素的疗效相似。由于大多数纳入的研究都存在中度至高度的偏倚风险，因此需谨慎对待这项Meta 分析的研究结果。

3.4 恶性心包积液 目前在临床上塞替哌心包腔内化疗治疗恶性心包积液的方案已被广泛应用。Colleoni 等[26]设计了一项前瞻性临床研究纳入了23 例恶性心包积液患者，使用塞替哌治疗，其中9 例乳腺癌，11 例肺癌，2 例原发肿瘤不明，1 例转移性黑色素瘤。在第0 天对入组患者抽取尽可能多的心包液后，通过留置的心包导管用腔内塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治疗。除3 例患者外，其余所有患者均在腔内治疗完成后开始全身治疗。结果显示19 例患者对治疗有反应，ORR 为83%，且患者症状迅速改善。所有患者的中位OS 为4.5 个月，mPFS 为2.3个月。心包积液进展的mPFS 为8.9 个月，显著长于全身性疾病进展，这表明心包腔内噻替派局部治疗效果可以被接受。Martinoni 等[27]设计的另外一项前瞻性研究纳入了33 例恶性心包积液患者，包括11 例乳腺癌，16 例肺癌，4 例小细胞癌，子宫内膜癌和黑色素瘤各1 例，使用塞替哌及硬化剂进行心包腔内灌注治疗，评价患者的总生存时间。所有患者行B 超引导下行经皮心包穿刺引流术并基本排尽心包积液，再通过留置的心包导管用腔内塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治疗。术后1 个月内除了2 例因疾病进展死亡外，其余患者未见再次心包积液进展，只有3 例患者因心包积液进展进行了3 次心包积液穿刺术，所有患者中位OS为115d，其中乳腺癌患者的OS达272d。

4 塞替哌不良反应及安全性

塞替哌的常见不良反应包括：（1）骨髓抑制：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少；（2）消化道反应：食欲减退、恶心及呕吐；（3）肝脏不良反应：肝功能损害、肝静脉栓塞；（4）中枢神经系统毒性：头痛、头晕；（5）皮肤不良反应：皮疹、荨麻疹、皮炎、脱皮肤脱色、接触性皮炎；（6）感染等。在一项纳入52 例晚期卵巢癌腹腔内给药塞替哌的研究中，分别有31%、19%、13%和6%的患者出现4 级中性粒细胞减少症、血小板减少症、神经毒性和肾毒性[22]。Maritaz 等[28]开展的大剂量噻替哌治疗实体瘤患儿的研究表明神经毒性的不良反应发生率为18.3%，在停药处理后所有患者均没有后遗症，并且可以再次使用噻替哌。另一项小儿实体瘤研究发现塞替哌的非血液学毒性主要为3 级胃肠道黏膜炎和3～4 级的腹泻。其他少见的不良反应包括药物超敏反应、发热、闭经及影响精子形成[29]。肝肾功能不全的患者应从较低剂量开始使用塞替哌。如用药期间发生严重不良反应，后续的治疗应注意减量使用塞替哌。临床上主要使用人粒细胞刺激因子或血小板生成素等预防及治疗骨髓抑制。对于消化道反应大的患者可以使用止吐药物对症处理。与其他类型的烷化剂类似，塞替哌应尽量减少与其他烷化剂联合使用。

5 小结与展望

塞替哌作为一种烷化剂类抗肿瘤药物在全球范围内已有数十年的使用历史，但由于国内药物不可及，因此长期未得到广泛应用。目前的研究已表明塞替哌对乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及恶性心包积液等有一定疗效，其主要不良反应为骨髓抑制。根据药学特点，塞替哌在体内有着广泛的分布与代谢，与其代谢产物TEPA 均可以渗透到CSF 中，且两者在血浆和CSF 中的浓度基本相同[13]。由于血脑屏障，临床上目前可用于治疗脑转移瘤的化疗药物匮乏，因此塞替哌根据其抗肿瘤及药学原理是否对脑转移瘤有一定疗效值得进一步探索。

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