儿童系统性红斑狼疮患者黄斑区视网膜微循环的变化

张煜 徐思思 雷蕾 蔡剑秋

作者单位：1温州医科大学附属第二医院&育英儿童医院眼科，温州325027；2温州医科大学附属第一医院眼科，温州325015；3温州医科大学附属第一医院重症医学科，温州325015

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种由自身免疫介导的弥漫性结缔组织病，多达三分之一的患者可能出现眼部表现，最常导致视力损害的是狼疮性视网膜病变（Lupus retinopathy，LR）[1]。研究表明在LR发生之前，患者的视网膜就已经发生了神经节细胞层、内核层厚度变薄等改变[2-3]。随着光学相干断层扫描血流成像技术（Optical coherence tomography angiography，OCTA）的发展，研究者发现亚临床期的SLE患者浅、深层视网膜毛细血管丛均受到不同程度的影响[4-5]。

儿童系统性红斑狼疮（Juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）特指在18 岁之前发病的SLE[6]。JSLE患者器官损伤发生率更高，病程更为迁延。Gawdat等[7]报道在JSLE患者眼底照相中可观察到动静脉压迫、静脉迂曲等现象，Ru等[8]发现JSLE患者脉络膜厚度显著变薄，而Youssef等[9]发现JSLE患者较正常儿童视野敏感性下降。然而，目前关于JSLE患者视网膜及脉络膜血流变化的研究鲜见报道。本研究旨在使用OCTA分析无视网膜病变的JSLE患者黄斑区视网膜及脉络膜微循环的变化，并探索血流密度与疾病病程的关系，希望能够及早进行视网膜病变的诊断，提供更早的医疗干预，也为患儿全身疾病的治疗及预后评估提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①满足JSLE的临床诊断标准；②年龄小于18岁；③眼底照相显示无LR；④眼底照相及视野检查显示无羟氯喹导致的视网膜病变；⑤最佳矫正视力（BCVA）≥0.9。排除标准：①合并其他免疫性疾病；②伴有其他严重全身性疾病；③高度近视；④既往有眼部手术史；⑤角膜、晶状体以及其他原因导致的屈光介质混浊；⑥各种原因引起的继发性SLE患者。

随机抽取2023 年1—6 月于温州医科大学附属第二医院儿童风湿科住院并经过眼科医师会诊的JSLE患者18例（18眼）作为JSLE组。收集JSLE组患儿性别、年龄、SLE病程、羟氯喹累积剂量、SLE疾病活动度评分、BCVA、眼压等资料。选取同一时段于眼科门诊就诊的年龄、性别相匹配的正常儿童18 例作为对照组。本研究遵循赫尔辛基宣言，经温州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（批号：2023-K-114-02），所有研究对象的监护人均签署知情同意书。

1.2 OCTA

选用的OCTA检查仪器为Spectralis OCT2（德国海德堡公司），选取4.5 mm×4.5 mm的扫描模式。OCTA内部软件可将视网膜血流自动分层，分别为浅层视网膜毛细血管丛（Superficial capillary plexus，SCP）、中间视网膜毛细血管丛（Intermediate capillary plexus，ICP）和深层视网膜毛细血管丛（Deep capillary plexus，DCP）。SCP指神经纤维层至内丛状层以上17 μm（包括17 μm），ICP指内丛状层以上17 μm至内丛状层以下22 μm（包括22 μm），DCP指内丛状层以下22 μm至外丛状层。获得各层的血流密度值，同时获得黄斑中心凹无血管区（Foveal avascular zone，FAZ）面积和脉络膜毛细血管层（Choriocapillaris，CC）的血流密度值。

1.3 统计学方法

系列病例研究。采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。JSLE患者与正常儿童均随机选取一眼纳入研究。将BCVA转换为LogMAR视力记录。符合正态分布的计量资料以±s表示，偏态分布的以M（Q1，Q3）表示；计数资料以例数（百分比）表示。采用独立样本t检验或卡方检验比较2 组间的数据差异。采用Spearman相关分析血流密度值与病程的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究纳入无眼部病变的JSLE患者18 例（18眼），其中女17例，男1例，年龄10～17（14.1±2.6）岁，SLE病程为16.5（3.5～60.0）个月。对照组18例（18眼），其中女17例，男1例，年龄11～17（13.3±1.5）岁。2组的年龄、等效球镜度（SE）、BCVA等差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表1.纳入对象的人口统计学和临床特征Table 1.Demographic and clinical characteristics of the participants

表2.2组黄斑区各层血流以及中心凹无血管区面积的比较Table 2.Comparison of vessel density and foveal avascular zone area between the two groups

2.2 2组视网膜及脉络膜血流比较

与对照组相比，JSLE组ICP（t=2.37，P=0.024）和DCP（t=3.25，P=0.003）血流密度均明显下降；2组SCP血流（t=1.541，P=0.133）和FAZ的面积（t=-0.56，P=0.578）差异无统计学意义；除了视网膜深层的血流下降以外，JSLE组CC的血流密度也明显下降（t=3.17，P=0.003），见表2。代表性的JSLE患者和正常儿童OCTA对比见图1。

2.3 OCTA参数与病程的相关性

相关性分析发现仅CC血流密度与JSLE病程呈正相关（r=0.76，P<0.001）。SCP、ICP、DCP的血流密度与病程之间均无相关性（r=0.24，P=0.324；r=0.46，P=0.054；r=0.45，P=0.062）。而FAZ的面积和病程之间也无相关性（r=-0.04，P=0.857）。

3 讨论

SLE的病理学基础是血管炎，血管的病变可以影响到任何部位的所有类型的血管。视网膜作为一个可以从活体直接观察到血管的神经组织，能够为疾病的诊断提供一个很好的窗口。本研究发现无视网膜病变的JSLE患者已经出现黄斑区ICP、DCP和CC血流密度减少的现象，且CC血流密度与JSLE病程呈正相关。而JSLE组和对照组间SCP血流密度和FAZ面积差异均无统计学意义。

近些年关于SLE所致的眼部表现的研究主要集中在成年患者。在Arfeen等[5]的研究中，相较于正常组，SLE患者的DCP血流密度在所有区域都有所减少。目前仅有的1项土耳其研究纳入了10例无眼部表现的JSLE患者，将视网膜血流分为浅层和深层，也发现了DCP血流密度减少的现象[10]。得益于系统的优化，本研究使用的OCTA可将以往的深层视网膜血流再进一步细分为ICP和DCP，JSLE患者ICP和DCP血流密度减少与上述研究结果具有较好的一致性。LR的发病机制主要为免疫复合物、炎症细胞在血管内皮细胞中的沉积使得视网膜血管处于低灌注的状态。早期视网膜血管病变可表现为水肿，随着病情的发展，中、小血管结缔组织发生纤维蛋白样变性、坏死和血栓形成，导致出血和局部缺血、缺氧，甚至可导致视网膜动、静脉阻塞[11]。本研究中发现的DCP血流密度降低可能是LR早期小血管闭塞和血流减速的前兆。因此，我们推测JSLE患者在没有发生LR之前视网膜可能就已经出现血管灌注不足、组织缺氧的现象。然而也有研究报道无LR的患者DCP血流密度与正常对照组相比差异无统计学意义，仅在临床诊断为LR的患者中才能观察到DCP血流密度下降的现象[4]。上述结果的差异可能与研究人群的人种、样本量、年龄、疾病病程等不同有关。

狼疮性脉络膜病变相对较少见，主要表现为浆液性视网膜脱离、浆液性视网膜色素上皮脱离等。在光学相干断层扫描成像上，研究者发现JSLE患者脉络膜厚度显著变薄[8]。有学者报道成年SLE患者CC血流减少的现象[12]。本研究也发现JSLE患者CC血流密度较正常对照组明显下降。然而，Tuğan等[10]的研究结果与我们不一致，他们并未发现JSLE患者与正常儿童间CC血流的差异，产生上述差异可能是因为他们的研究仅纳入了10例JSLE患者，且研究的CC血流范围仅为3 mm。除此之外，本研究中还发现CC血流密度与JSLE病程呈正相关。目前有关SLE患者脉络膜血流的变化情况的研究不多。Kinouchi等[13]的病例报道中发现，随着SLE病情的控制，视网膜微循环也随之恢复，毛细血管密度可重新增加。此外，我们猜测这种相关性可能和JSLE的治疗药物羟氯喹有关。Conigliaro等[14]在研究SLE患者视网膜血流变化时发现羟氯喹的累积剂量与血管密度呈正相关。Mihailovic等[12]的研究进一步将SLE患者分为2个研究组，分别为使用羟氯喹超过5年（高风险组）和低于5年（低风险组），他们的研究显示在低风险组的患者中，羟氯喹的累积剂量与血管密度呈正相关。具体的机制尚不明确，有学者猜测羟氯喹的视网膜毒性可能不是由血管介导的[15]。这个问题有待扩大样本量进一步研究。

有关SLE患者SCP血流密度和FAZ面积的变化也没有一致的结论。Conigliaro等[14]发现SLE患者的平均SCP、浅层中央凹旁视网膜血流密度和浅层中央凹视网膜血流密度均降低，且与SLE疾病活动指数呈负相关[14]。包露露等[4]在SLE患者中观察到相似的SCP血流密度下降现象。但是An等[16]研究显示SLE患者SCP血流密度与正常对照组间差异无统计学意义。多项研究均发现亚临床期的SLE患者FAZ面积较对照组增大[12,17-18]，而Işık等[3]和Arfeen等[5]的研究显示SLE患者和正常对照组之间FAZ面积差异没有统计学方面的意义。Tuğan等[10]针对JSLE患者的研究未发现与对照组间SCP血流密度和FAZ面积的差异，与我们的研究结果一致。有研究表明视网膜的各层毛细血管都有自己的供血动脉和引流静脉，对全身状况的改变可能有不同的反应[19]，相较于SCP，DCP更容易产生视网膜缺血性损伤[20]。既往在糖尿病性视网膜病变的研究中发现，在疾病的早期阶段往往先发生血流密度的下降，而疾病继续进展后才能观察到FAZ面积扩大的现象[21-22]，FAZ的面积扩大可能会导致黄斑缺血，从而影响视力[23]。

本研究存在一定的局限性。首先由于我们的入选标准严格，导致纳入的病例数较少，部分研究问题尚待进一步扩大样本量深入研究。其次，既往的研究认为羟氯喹对视网膜具有一定的影响，研究中发现的血流改变可能是疾病本身以及羟氯喹的共同作用。根据中国儿童SLE诊断与治疗指南[24]，羟氯喹作为JSLE的一线用药，难以完全避免它的影响。本研究中JSLE患者眼底照相及视野检查显示无羟氯喹导致的视网膜病变。未来的研究可纳入病程极短的患儿以避免其干扰。由于JSLE患者起病急、诊断早，疾病本身和药物对患儿的生理和心理发育存在一定的影响，预后相对更差，给患儿家庭的经济及心理带来沉重的负担，需要引起研究者的关注和重视，以期指导JSLE患者早期的诊断、治疗。

综上所述，在未发生视网膜病变的JSLE患者中，OCTA可以检测到黄斑区深层视网膜和脉络膜毛细血管层血管的损伤，建议对该类患者进行早期筛查和密切随访。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

志谢 感谢温州医科大学附属第二医院&育英儿童医院儿童风湿科的郑雯洁和上官瑶瑶给与的帮助

作者贡献声明 张煜：课题设计，资料分析及解释，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。徐思思：参与收集数据，修改论文并参与编辑部修改意见的修改。雷蕾：资料分析及解释，撰写论文。蔡剑秋：参与修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行修改