中国透明质酸产业从追随到引领的秘诀是什么？

张婷

透明质酸，又称玻尿酸，是由等摩尔的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸双糖重复单元构成的直链多聚糖。透明质酸是一种细胞外基质成分，通常以钠盐的形式存在，广泛分布在人体的关节软骨等组织。

作为一种同源物质，透明质酸具有无免疫反应、可被吸收分解等优点，一开始被视为一种理想的医疗材料。后来，研究人员发现它同时具备护肤功效，能帮皮肤更好地吸收水分，还能增强皮肤锁水保湿的能力，逐渐发展为一种明星护肤成分。

透明质酸用于化妆品，始于偶然

透明质酸的发现、生产和应用经历了一个漫长的过程。

1880年，法国科学家Portes在对家兔的眼玻璃体进行显微观察时发现，玻璃体内部并没有细胞，而是由一种特殊的黏性物质组成，这种物质与稀醋酸反应可生成沉淀，Portes称之为“Hyalomucine（透明黏蛋白）”。这被视为关于透明质酸的最早书面记载。

1934年，美国哥伦比亚大学的眼科专家Karl·Meyer与助手John·Palmer，在牛眼玻璃体中分离出了一种含糖醛酸和氨基糖的高分子多糖。由于是从Hyaloid（玻璃体）中提取了含uronicacid（糖醛酸）的成分，所以该物质被命名为Hyaluronicacid，即透明质酸，俗称玻尿酸，行业内习惯用“HA”指代这种物质。

后来，透明质酸被发现广泛存在于脊椎动物结缔组织、眼球晶状体以及某些细菌的荚膜之中。尽管有很好的生物相容性和可吸收性，但直到20世纪70年代，美国科学家才提出透明质酸可用于骨关节润滑，从将透明质酸应用于赛马关节润滑的注射液，然后用于眼科手术的黏弹剂和治疗关节炎的注射液。透明质酸就这样逐渐走出实验室，进入生产应用领域。

因为一个偶然事件，透明质酸开始应用于化妆品。

1974年时尚杂志《VOGUE》发表了一篇文章，声称卷心菜中含有大量的透明质酸，具有很好的美容作用，长期进行透明质酸应用研究的美国科学家EndreA.Balazs看到文章后大为吃惊，在他的认知中，透明质酸不会存在于任何植物中。为了阻断这种谬论的传播，Balazs找到文章作者，双方在交谈中把话题转换到合作用真正的透明质酸来做化妆品，最终促成全球第一款透明质酸护肤品——Lurogel®和Elastrogel®的诞生（1981年）。1982年，Balazs又把透明质酸推荐给化妆品公司雅诗兰黛，将其添加进NightRepair®（小棕瓶）中，该产品至今仍是雅诗兰黛的热销系列。

这一时期，透明质酸的生产工艺也实现了突破。

透明质酸的早期生产工艺以动物组织提取法为主，从公鸡鸡冠和牛眼玻璃体中提取透明质酸。由于动物器官和组织的资源有限，提取分离过程比较复杂，导致透明质酸成本高昂，价比黄金，其大规模开发和应用因此困难重重。

到20世纪80年代，日本资生堂开始研究工业化发酵生产。80年代中期，发酵生产的透明质酸上市，实现了原料领域的突破。这也促成日本在透明质酸应用上的多方面领先：1987年，日本生化学工业株式会社推出了世界第一款作为药品应用于骨关节炎的透明质酸注射液产品ARTZ®，一度发展至全球市场占有率最高；1987年，日本参天制药株式会社申报了第一个透明质酸滴眼液的专利，之后透明质酸含量为0.1%和0.3%的滴眼液成为国内外治疗干眼症最有效的药物；20世纪80年代末，含有透明质酸的口服美容保健食品也逐渐开始出现在日本市场。

透明质酸在中国：追随到赶超

2023年10月16日，在山东大学122周年校庆之际，华熙生物科技股份有限公司（以下简称“华熙生物”）董事长兼总经理赵燕向山东大学捐赠了华熙生物1%的股份，用于支持山东大学医学教育与科技事业发展。这一捐赠与山东大学教授张天民对于透明质酸的开创性研究有关。

20世紀80年代初，有位眼科专家拿着从国外带回的眼科黏弹剂Healon®找到张天民，希望研制这种临床急需的产品，当时这款进口产品的价格为每支200多美元，普通患者难以负担。

张天民从此开始了透明质酸的制备研究。他指导学生沈渤江、凌沛学先后成功从人脐带和公鸡冠中提取出透明质酸，发现其理化性质与国外产品相似，且无菌制剂在家兔眼部应用无不良反应。在此基础上，张天民团队在1985年成功研制出了可用于眼科手术的透明质酸注射液（黏弹剂），这是我国最早的一款透明质酸制剂。

张天民的学生凌沛学1986年毕业后被分配到了山东省药学科学院，筹建了生化药物研究室，开始了透明质酸的研究。1987年，张天民的另一名学生郭学平，毕业后也被分配到了山东省药学科学院，并加入凌沛学带领的透明质酸研制课题组中。

1992年，透明质酸研制课题组筛选出一株合适的菌株并成功用发酵法生产出透明质酸，突破了动物组织提取法的生产瓶颈。1993年，“发酵生产透明质酸钠”中试项目被列入国家“八五”科技攻关计划。

国内透明质酸产业化由此正式拉开帷幕。1991年，山东省药学科学院牵头成立了山东福瑞达制药有限公司（曾用名：山东正大福瑞达制药有限公司，现为：山东博士伦福瑞达制药有限公司）；1998年，又分别组建了山东福瑞达生物工程有限公司、山东福瑞达生物化工有限公司。中国第一条工业化发酵法透明质酸生产线，就在山东福瑞达生物化工有限公司里诞生。

这几家公司在2005年并入山东福瑞达医药集团公司（现鲁商福瑞达医药股份有限公司，简称“福瑞达医药集团”），其中，山东福瑞达生物化工有限公司股权历经多次变更，成为今天的华熙生物，山东福瑞达生物工程有限公司即现在的山东福瑞达生物股份有限公司（简称“福瑞达生物股份”）。

微生物发酵法后来被纳入名为“玻璃酸钠及其药物制剂的研究开发”的项目中，并获得了国家科学技术进步二等奖。“2004年度国家科学技术进步奖目录”显示，该项目的主要完成人及单位为：凌沛学、贺艳丽、郭学平、王春喜、钱雪、山东省药学科学院、山东正大福瑞达制药有限公司、山东福瑞达生物化工有限公司。

虽然我国透明质酸的研究起步较晚，但以张天民领衔，凌沛学、郭学平等为代表的研发团队不懈努力，使我国玻尿酸产业实现了从动物组织器官提取法转向微生物发酵法的技术路线升级，历经“从无到有”并快速赶超国际水平。

过去20多年间，我国透明质酸的发酵水平逐年提升，产品品质不断提高，逐渐发展成透明质酸生产大国。

沙利文发布的《2021全球及中国透明质酸（HA）行业市场研究报告》显示，2021年全球透明质酸原料市场销量达到720.0吨，2017年—2021年复合增长率为14.4%。中国透明质酸原料销量从2017年的361.2吨增长至2021年的590.4吨，年复合增长率达到13.1%，2021年中国透明质酸原料的总销量占全球总销量的82.0%。其中，华熙生物、焦点生物、阜丰生物和安华生物这4家山东公司，在全球透明质酸原料市场的份额分别为44%、15%、9%和7%。

随着中国透明质酸发酵产业的崛起，日本和欧洲透明质酸发酵企业的市场占有率逐渐走低：国际生物发酵业巨头Novozyme于2016年停止了透明质酸的生产；最早发酵生产透明质酸的资生堂也于2019年宣布逐渐退出医药级透明质酸业务。

潜心探索前沿技术，赢得话语权

当前，透明质酸的研究已由单纯提高产量转向生产出符合市场不同需求的产品。眼下，医疗美容、骨科治疗、眼科治疗、化妆品、食品是透明质酸的关键应用领域，而口腔、肿瘤、胃肠、防黏连、止血等则属于透明质酸的新兴应用领域。

从全球范围来看，食品级透明质酸原料占比过半，发展成熟度高，其次是化妆品级透明质酸原料。2021年1月，国家卫健委公布透明质酸钠获批为新食品原料，可应用于普通食品添加，正式开启了透明质酸食品“国产化”之旅。

根据《中国化妆品》杂志2021年发布的《玻尿酸专刊》记载，国内外的研究已经证明，透明质酸对皮肤具有保湿、润滑、抗氧化、抗细胞凋亡、抗衰老、促渗透、抗炎、屏障修复等功能，将其用于化妆品中，能起到独特的保护作用，如保持皮肤滋润光滑、富有弹性，恢复皮肤生理功能等。同时，玻尿酸与其他功效物搭配使用，还能发挥出更显著的护肤效果。

在2010年之前，透明质酸在化妆品领域的使用频率还不是很高。当时透明质酸的产量低、价格昂贵，很多品牌无法承受这种成本。随着技术突破与产能释放，透明质酸原料价格逐渐被绝大部分化妆品企业所接受，使用率大幅提高。

可接受的价格，良好的保湿效果和使用感受，让透明质酸作为保湿基础原料，变得“随处可见”。现今，透明质酸几乎实现了不同剂型、不同品类和不同功效化妆品的全覆盖，无论是护肤品的水、乳、霜、精华液，还是彩妆里的唇膏、粉底等，都有它的身影。

我国在透明质酸原料生产技术发展和超越，也为中国企业深度参与化妆品产业的前沿創新创造了良好的条件。而随着技术的持续积累，透明质酸的分子量变得可控，化妆品企业通过添加不同分子量的透明质酸来实现不同的功效，满足行业高端化、功能化的升级趋势。

透明质酸已经走入寻常百姓家。以润百颜、颐莲等为代表的品牌在销售产品的同时，也向广大消费者普及了透明质酸这一成分，实现销售与科普的“双赢”。

以透明质酸原料业务起家的华熙生物，推出了多个功能性护肤品品牌，诸如润百颜、夸迪等早已在消费者群体中打响知名度。2016年，国内第一条透明质酸次抛原液专用生产线在山东济南华熙生物投产。2021年，润百颜年销售额突破10亿元人民币，夸迪也在2022年进入“10亿俱乐部”。

依托福瑞达医药集团的医药研发资源，福瑞达生物股份开创了国内玻尿酸护肤的先河，2003年，专研玻尿酸护肤的品牌颐莲诞生。目前，福瑞达生物股份拥有硅烷化玻尿酸、荷叶黄酮、发酵褐藻等多个专利成分，打造了多个具有竞争力的品牌。2023年前三季度，福瑞达生物股份旗下颐莲实现收入6.12亿元，瑷尔博士实现收入8.93亿元。

过去几十年，透明质酸产业在中国的发展经历了从无到有、从陌生到熟悉、从模仿到超越的过程，背后离不开一批批科研团队、一代代科技工作者扎根基础研究。他们对前沿技术的不懈探索、孜孜以求，最终完成了逆袭，中国成为透明质酸生产大国，也为中国赢得在化妆品原料市场的话语权。

目前，国内化妆品原料正在蓬勃发展中，在国际市场打造有竞争力的“中国成分”，还需要化妆品产业上下游以技术为内核、以创新为底色，持续努力、久久为功。