早发性卵巢功能不全中医药研究概况 *

范 敏 于 潇 张丽娟※

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东 济南 250014）

早发性卵巢功能不全（POI）指女性在40 岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（如闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高［卵泡刺激素（FSH）＞25 U/L］、雌激素水平波动性下降；POI 是卵巢功能逐渐衰退的其中一个阶段，而卵巢早衰（POF）为该病的终末阶段［1］。有研究［2］表明，POI 发病率约为1%；目前该病的病因及病理机制尚不明确，根据已知的病因，可分为遗传性因素、医源性因素、自身免疫性因素及环境因素。POI 的主要临床表现为月经异常、不孕及潮热盗汗、失眠、烦躁等围绝经期症状。目前POI 的西医治疗主要为激素替代治疗（HRT）和辅助生殖技术（IVF-ET）；近年来，干细胞、卵母细胞捐献和体外激活等最先进的治疗技术也成为研究热点［3，4］，但这些新型治疗方式尚未广泛应用于临床，其有效性及安全性仍需要大数据临床及动物实验研究证实。

根据临床表现，POI 可归为中医学“闭经”“不孕”等范畴。众医家对POI的病因病机、治则治法各有侧重，随着现代新兴技术的发展，中医药在实验研究中占有越来越重要的地位。现就POI的中医药研究概况综述如下，以期为未来治疗本病提供依据。

1 中医病因病机研究

肾藏精，为先天之本，主生殖，主骨生髓，具有促进人体生长发育和生殖的作用。中医所说的主导正常月经来潮的肾-天癸-冲任-胞宫轴，与西医学所说的下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）有异曲同工之妙，若肾-天癸-冲任-胞宫轴失调，可直接影响冲任、胞宫，导致卵巢功能受损，出现月经失调、不孕等病证。此外，肾精属阴，这也为POI 发生后出现骨量减少、潮热盗汗等症状提供了中医学证据。如《傅青主女科》云：“经本于肾”，《医学正传》中亦有“月经全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干涸”的论述等。因此传统中医根据POI主要临床表现认为，其根本病机在于肾虚。虽肾虚为根本病机，然中医的治疗本身注重整体观念及辨证论治，加之阴阳、五行、脏腑理论及六经、八纲、卫气营血辨证等多种中医辨证思路，现代诸多医者在POI 病因病机的把握方面有自己的独到见解。

1.1 肾虚为本 多脏共同致病 《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。《景岳全书》云：“血者，水谷之精气也……在女子则上化为乳汁，下为月水……故治女子之病，当以经血为先”。冲脉隶属于阳明，精血同源，依赖于先天之本肾精之充养与后天之本脾胃之运化；肾气充盛、脾气健运，则气血生化有源，血海充盛。肝主疏泄，中焦健运，脾升胃降，枢机有利、肝气条达，则血海方得盈满。故从脏腑而论，POI 除与肾相关外，还与心、肝、脾脏联系密切。故肝木不疏、脾土不健、肾虚精亏为POI的重要原因。

1.2 肾虚为本 气血失调为标 肝主疏泄而藏血，体阴而用阳，喜调达而恶抑郁。肝肾同居下焦，精血同源共生。若肝气失于调达，疏泄失司，冲任失调，则月事不能按时而下。

女子以肝为先天，肝与情志的调达密切相关。现代生活节奏加快，女性受家庭、工作、社会等多重压力影响，加之熬夜、吃快餐等不良生活习惯，诸多因素使女性常处于紧张焦虑、暴躁易怒状态，日久肝气郁结于内，气机不能畅达，郁而化热，煎灼营血，造成血虚；或热灼津液，造成血液凝滞，形成瘀血；或嗜食冷饮，寒邪直逼脏腑血脉，形成瘀血，终致月事不以时下，卵巢过早衰竭。

营卫不和是POI 的关键病机之一，用调和营卫法治疗该病，临床效果较好，且能改善血清激素水平。然对此种观点论证者较少。

综上所述，古今医家对POI病因病机认识各有差异，治疗也不尽相同，但总体认为此病以肾气虚弱为基础，为脾常不足、肝常有余、心肾不交，或气滞、瘀血结于冲任胞宫所致，日久加重，病情迁延。

2 中医药治法研究

2.1 组方治疗 毓麟珠出自张介宾《景岳全书》，专为妇人气血俱虚、经脉不调，或断续、瘦弱不孕等病证而设。有临床研究［5］表明，毓麟珠能有效改善肾气虚型POI 患者的卵巢功能并延缓POF 进程，且可通过改善氧化因子促进实验动物卵泡发育［6，7］。也有临床验案［8］发现定经汤可改善POI临床症状，然未阐述其作用机制。

网络药理学近年来为解析中药复杂体系，加快中药的研究发展提供了新的思路和方法，发挥了不可替代的作用。它揭示了“药物-基因-靶点-疾病”之间多层次、多角度的生物网络关系，并以此预测药物可能的作用机制，为发现药物的药理疗效与机制提供重要参考。如有网络药理学分析，二仙汤［9］、四物汤［10］通过多靶点、多通路治疗POI，与激素补充治疗有部分类似的机制。左归饮主要通过提高机体抗氧化能力、抑制细胞凋亡等，并激发与卵巢发育有关蛋白的表达，发挥拟雌激素样作用，刺激原始卵泡和卵母细胞的生长发育，从而起到延缓卵巢衰老的作用［11］。

除经方治疗外，亦有诸多医家根据临床证候特点辨证论治。如有医家［12］自拟益肾疏肝汤（熟地黄、怀山药、山萸肉、当归、白芍、女贞子、香附、紫苏、牡丹皮、炙远志、合欢皮各10 g，佛手6 g，炙甘草3 g）治疗肾虚肝郁型POI，临床效果显著。也有医家［13］论证了治疗POI 应当在补肾的基础上大补精气血，并确立了以补肾填精、益气养血为主的治法，以滋癸益经汤（盐菟丝子20 g，熟地黄15 g，当归10 g，枸杞子15 g，酒女贞子15 g，丹参15 g，熟党参30 g，玉竹20 g，白芍15 g，柴胡10 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g）合滋肾育胎丸为基本的治疗方案。也有研究［14］表明，补肾活血方（党参10 g，黄精10 g，菟丝子30 g，丹参30 g，山药15 g，熟地黄10 g，当归10 g，黄芪20 g，白术10 g，覆盆子10 g，石斛10 g，玳玳花10 g，川芎10 g，甘草6 g）可治疗肾虚血瘀型POI。另外，滋阴毓宫方（熟地黄、山萸肉、龟甲胶、川牛膝、续断、当归、白芍等）联合助阳暖宫方（附片、肉桂、桑寄生、炮姜、川芎、当归、淫羊藿等）能够明显减轻POI 患者的临床症状，改善血清性激素水平，逆转卵巢的储备功能，疗效可观［15］。

2.2 中成药治疗 中成药是在中医理论指导下，将中药材按规定处方比例及工艺加工成的中药制品，具有简、便、效、廉的特点。中成药对POI 能起到显著的治疗作用，如坤泰胶囊治疗卵巢功能下降（包括POI、POF），临床效果与激素治疗相当，而安全性优于激素治疗［16］。但目前对于治疗POI 的中成药研究较局限，尚缺乏大样本数据支撑，且配方相对固定，无法做到个体化治疗。因此在临床应用中，应注意辨证、合理用药。

2.3 针灸治疗 针灸直接作用于局部，可通过改善局部血供及神经调节，改善卵巢功能。针刺还能激活脑内多巴胺系统，改善激素内环境。有医者［17］予POI 患者调经促孕针刺疗法（取穴百会、神庭、关元、三阴交、肾俞、次髎等，每日1 次，每周5 次），能有效改善其负性情绪、降低血清FSH 水平。另有调任补肾针法［取穴关元、中极、命门、子宫（双）、肾俞（双）、次髎（双）、归来（双）、血海（双）、三阴交（双）、太溪（双）］联合西药（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片），在改善POI患者血清FSH、抗缪勒氏管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）水平及中医症状方面均有疗效［18］。

2.4 中医综合治疗 POI 是卵巢功能逐渐减退的一个阶段，是一个缓慢进展的过程，病因复杂、病证繁多，单一的治疗方式有时作用相对局限，中医综合疗法可多方兼顾。有临床研究［19］发现，POI患者采用补肾活血方联合针灸，治疗效果显著，有利于改善患者临床症状、超声指标及性激素水平。龙江韩氏妇科治疗POI以补肾疏肝、活血调经为大法，以百灵育阴汤（熟地黄、杜仲、枸杞子、菟丝子、巴戟天、山萸肉、白芍、山药、川续断、柴胡、香附、桑寄生、怀牛膝、生甘草）为主，配合雌激素、孕激素、中成药及膏方，分阶段治疗，并在药物治疗的同时配合药膳疗法及心理疗法［20］，临床效果显著。

3 中医药临床实验研究

3.1 中药单药临床实验研究 由于西药中雌激素的不良反应显著，近年来，植物雌激素引起了人们的广泛关注，有望成为更安全的雌激素替代品。同时，诸多临床研究者对中药成分的研究越来越关注。如淫羊藿苷是中药淫羊藿中的一种黄酮苷，为植物性雌激素，其化学结构式与哺乳动物雌激素类似。研究［21］表明，淫羊藿苷能够与骨细胞中雌激素受体结合而调节骨重建，进而改善POI 引起的骨质减少并发症。菟丝子是旋花科植物菟丝子或南方菟丝子的干燥成熟种子，主要含有黄酮类、生物碱类、挥发油类、糖类、有机酸类、甾体类等化学成分［22］，和淫羊藿具有相似功效。

3.2 中药成方临床实验研究 诸多医家以中医理论为指导，运用经方、自拟方治疗POI，临床效果显著。目前对中药成方的西医作用机制研究也越来越广泛。有临床研究［23］表明，加味龟鹿二仙汤可能通过抑制卵巢miR-190表达来增加POI小鼠卵巢组织原始卵泡和初级卵泡数量。也有临床工作者［24］发现，紫菟二仙汤具有改善POI大鼠模型卵巢结构、增强卵巢功能的作用，但对其作用机制未有研究。护卵汤是尤昭玲教授治疗POI的经验方，临床试验研究［25］证明其可明显扭转衰老进程，作用机制或为通过提高卵巢细胞中SIRT1/核因子-κB（NF-κB）/p53/p21通路活性改变细胞凋亡状态，从而降低闭锁卵泡的含量。补肾养精颗粒为刘金星教授自拟方，临床研究［26］表明其可升高血管生成相关因子NF-κB、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达，降低凋亡相关因子半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-9 的表达，改善血清雌二醇（E2）、AMH 水平，促进卵泡的发育；此外，补肾养精颗粒还可通过调控多种通路的表达，如Rho/ROCK通路，降低相关凋亡因子表达，从而达到改善卵巢功能的目的。

有临床研究［27］发现，补肾方药均能治疗皮质酮所致POI，其机制可能与下调卵巢组织Angptl4 和Np4 的表达相关.这也证实了POI的关键病机在于肾虚，为应用补肾中药治疗POI提供了证据。

4 小结

POI 是现代社会女性常见疾病，因其发病率逐渐增高、年轻化趋势日益显著，并且继续发展会形成POF 影响女性生育及生活质量，逐渐成为研究热点并被广泛重视。目前现代医学对其病因及发病机制虽有较多发现，但仍不明确。寻求治疗POI的新靶点和方法，是未来科研工作者努力的方向。近年来，中医治疗POI在基础及临床研究方面均取得了卓越成效，积累了丰富的临床经验。

目前，西医对该病的治疗仍存在用药周期长、不良反应多等问题，远期效果并不理想。而中医学以整体观念、辨证论治为核心，在治疗POI 方面具有独到优势。大量临床研究表明，中医药治疗POI 具有效果佳且不良反应少的优势，但仍缺乏多中心、大样本的临床研究。未来，应更重视POI 的试验研究。相信随着研究的深入及现代医疗技术的发展，中医药在POI 的治疗中将显示出更为广阔的应用前景。