卵巢储备功能减退的中西医病因及治疗现状 *

黎 源 靳艳文

（桂林市中医医院妇科，广西 桂林 541000）

卵巢储备功能（Ovarian reserve，OR）是指在下丘脑-垂体-卵巢轴的控制下，卵巢皮质区卵泡生长、发育，形成可受精的卵母细胞的能力，反映了女性的生殖能力。随着女性年龄的不断增长，卵巢内存余的卵母细胞数量减少、质量下降，导致女性卵巢储备功能减退（Diminished ovarian reserve，DOR）、卵巢储备功能指标改变，从而致使女性生殖能力下降。如不早期干预，可进一步发展成早发性卵巢功能不全，更甚者可导致卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）。

近年来，DOR 的发病率逐渐增高，且逐渐向年轻化发展，严重影响着女性的身心健康及家庭和谐。随着三胎政策的开放，DOR 患者的生育难题亟待解决。西医关于辅助生殖和卵巢功能保护等方面的研究颇多，而中医的“治未病”思想在女性生殖功能保护方面的应用亦愈加受到中医人关注。本文拟总结DOR 的病因病机及中西医处理对策，希望能为临床研究提供新思路。

1 西医研究进展

1.1 病因学研究

1.1.1 年龄因素 随着年龄增长，女性体内的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）等激素水平悄然发生改变，颗粒细胞凋亡，卵泡闭锁随之加快，卵巢功能亦随之衰退，生殖器官开始萎缩、衰老，卵巢储备功能自然下降。因此，年龄可作为卵巢储备的预测指标之一。

1.1.2 基因遗传学因素 卵巢反应性是多基因共同作用的结果，因此遗传因素异常，亦可导致DOR 的发生。部分DOR 患者存在POF或过早绝经家族史，大部分患者呈散在分布。DOR 的发病原因包括染色体异常和基因变异，染色体异常包括X染色体异常及常染色体异常等。

1.1.3 医源性因素 盆腔手术史、放化疗史及子宫内膜异位症等可能影响卵巢功能，导致DOR 甚至POF 的发生。人类的卵母细胞对放射线非常敏感。放射线可导致卵巢窦卵泡丧失、间质纤维化及玻璃样变、血管硬化和门细胞潴留等。此外，化疗药物常具有细胞毒性，可影响卵泡的发育与成熟、加速卵泡耗竭，导致卵巢包膜增厚、间质纤维化和性腺发育不良。而卵巢及周围组织手术，可能引起卵巢组织缺损或炎症改变，或影响卵巢血供及OR［1］。

1.1.4 免疫学因素 据文献［2］统计，约30%的DOR 患者的发病机制与自身免疫相关，如患有自身免疫性疾病（如免疫性甲状腺疾病）、存在卵巢自身免疫相关抗体（如抗心磷脂抗体、抗卵巢抗体、抗核抗体），或可损坏卵巢，使卵泡数量减少，导致DOR［3］。

1.1.5 社会环境心理因素 环境因素，如吸烟及化学物质等，可影响胎儿期始基卵泡池的建立，进而影响女性成年后的生殖功能。而女性在成长过程中，亦可能会因感染带状疱疹病毒、腮腺炎等，造成卵巢部分功能的丧失。此外，DOR 患者更容易被焦虑、压抑、紧张等负面情绪影响。而随着现代社会生活节奏的加快、工作压力增加、睡眠时间缩短，女性长期处于紧张焦虑状态，生活质量受到严重影响。

1.2 治疗进展 迄今为止，尚无确切有效的治疗方法可恢复卵巢功能，西医治疗的主要原则是祛除病因、保护剩余卵巢功能。

1.2.1 激素替代疗法 激素替代疗法（Hormone replacement therapy，HRT）为治疗DOR 及POF的主要方法之一，常用的方案为戊酸雌二醇片加黄体酮序贯治疗及雌孕激素连续联合疗法。HRT可以改善DOR 导致的一些围绝经期症状和代谢异常，但只能改善患者的低雌激素状态、预防生殖器官的萎缩，并不能从根本上恢复卵巢功能。且长期应用此类药物，会增加子宫内膜癌、乳腺癌、中风等疾病的发生率。

1.2.2 诱导排卵 DOR 在女性不孕因素中约占10%。对于此类患者，临床常用尿促进素（HMG）或FSH 药物，以增加募集的卵泡数。其主要的机制是直接作用于下丘脑-垂体-卵巢轴以促进排卵，增加内源性FSH的分泌。

1.2.3 脱氢表雄酮 脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）是中枢神经系统产生的一种激素，卵泡膜细胞也有少量产生，其本身雄激素活性很低，在外围组织中可转化为雄激素和雌激素［4］。DHEA 与人体衰老有一定关系，且与卵巢功能关系密切，能改善卵巢微环境及卵巢储备功能，提高颗粒细胞对FSH 的敏感性，促进卵泡发育，改善DOR 患者妊娠结局［5，6］，提高妊娠率。

1.2.4 生长激素 对于年轻DOR 患者，添加生长激素（Growth hormone，GH）可以明显提高胚胎数量和质量，改善体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的助孕结局［7］。研究［8］认为，GH 可通过刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌，影响细胞增殖和机体代谢；还可直接作用于下丘脑，从而调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

1.2.5 基因治疗 对相关家族病史的高危人群及有可疑基因异常的患者，可以进行基因检测。发现相关基因缺陷且尚未发病者，应尽快妊娠，或者保存卵子以保留生育功能。

1.2.6 免疫治疗 免疫抑制疗法作为新型的卵巢保护方法，受到越来越多的关注。目前发现具有卵巢保护作用的免疫抑制剂有糖皮质激素、他克莫司、吗替麦考酚酯等。糖皮质激素可以抑制免疫反应、抑制卵巢颗粒细胞凋亡及卵泡闭锁，进而延缓卵巢功能衰竭［9］。但在非病状态下，单剂量使用或大剂量长时间暴露于糖皮质激素，可对卵巢产生毒副作用。

此外，随着社会的进步与发展，心理疗法及辅助生殖技术也逐渐被广泛应用于DOR患者的治疗。

2 中医与DOR

DOR 根据临床特征，可归属于“月经过少”“闭经”等疾病的范畴。

2.1 中医病因病机

2.1.1 肾虚精亏 天癸不足 肾藏精，主生殖，既为天癸、冲任之本，又为五脏气血之根。《傅青主女科》云：“经水出诸肾”“肾水足则胎安，肾水亏则胎动”，强调了补肾为调经之根本。故中医药多以益肾填精、调理气血冲任为治则，多系统、多环节入手，辨证施治，整体调节“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴，改善和修复卵巢功能。罗元恺教授将“肾-天癸-冲任-子宫轴”的学术观点，概括为“肾气盛-天癸至-任通-冲盛-月经-妊娠”“肾气衰-任虚-冲少-天癸竭-闭经或绝经-不孕”，用于指导不孕不育的相关研究［10］。纵观相关文献，大多数医家认为，DOR 发病责之于肾、肝、脾三脏，其中肾虚为致病之本，故治疗以补肾为主［11］。《景岳全书》言：“肾气日消，轻则或早或迟，重则渐成枯闭”。故肾精充盛是卵巢功能良好的内在基础，“任脉通、太冲脉盛”是卵巢排卵及发挥内分泌功能的外在表现。卵巢孕育卵泡的基础条件是，肾精的充填及肾阳的温煦［12］，而补肾法可通过调节卵母细胞的氧化应激，提高卵细胞质量及抗氧化能力，达到改善OR 的效果［13］。

2.1.2 肾虚及肝 肝郁及肾 “女子以肝为先天”，肝体阴而用阳，且肝经与冲任二脉交会，可疏泄月经及调节经量。肝喜条达而恶抑郁，情志过极往往会导致枢机不利、肝血耗伤、血海不营、胞脉失养；若肝失疏泄、经络阻滞，肝气不入肾，则肾水、肝血不得输布，胞脉瘀阻，气血无以顺利下达胞宫导致经水过少，甚至经断。《万氏妇人科》言：“忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞，而经不行”。女子易受到各种社会心理因素刺激，而产生焦虑、抑郁等不良情绪，导致DOR 甚至POF 的发生。

此外，肾藏精，肝藏血，乙癸同源，精血互相滋生，则经血不绝。肝肾亏虚，日久会伤精耗血，使冲任失养、经血乏源，甚至不能摄精成孕。《傅青主女科》亦言：“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣”。肾主封藏、肝主疏泄，肝肾开阖有度，使胞宫藏泻有期、经水行止有度；如肝气郁结，子病而母必有顾复之情，则肾气不宣、精血不生、血枯闭。

2.1.3 后天失养 生化乏源 薛立斋云：“血者水谷之精气也，和调五脏，洒陈六腑。在男子则化为精，在妇人则上为乳汁、下为月水。故虽心主血，肝藏血，亦皆统摄于脾。补脾和胃，血自生矣”，故月经正常与否与脾胃关系密切相关。《傅青主女科》亦指出：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”。脾肾二脏，先后天相互资助，脾化生水谷之精微不断补充肾精，脾阳亦根于肾阳，脾之运化需借助肾阳的温煦。傅山云：“脾胃健而生精自易，补脾胃之气与血，正所以补肾之精与水也”。若脾胃久虚，气血生化乏源，先天之精无以生，天癸无所充，经水日以干涸；脾司运化，肾主水，脾肾亏虚则水液运行障碍，进而致血行不畅、胞脉不通，故《景岳全书》中强调“调经之要，贵在补脾胃以资血之源，养肾气以安血之室，知斯二者，则尽善矣”。

2.1.4 水火失济 阴阳失衡 月经是天癸、脏腑、气血、经络协调作用于子宫的生理现象。国医大师夏桂成教授基于长期临床实践提出“心（脑）-肾-子宫轴”学说，心为五脏六腑之大主，主藏神；脑为髓海，为元神之府；而肾者藏精生髓，精能养神，神能驭精，天癸、精卵之泌出，子宫之行经、育胎、分娩，均与心脑神明相关［14］。此外，心位居上焦，属阳属火；肾位居下焦，属阴属水。心火与肾水上下相通，心火下降至肾，温煦肾阳；肾水亦上至于心，滋助心阴。心肾交合，阴阳相济，则心火不亢、肾水不寒。若肾水亏虚，不能上济于心，心火独亢于上，心阴亏虚，心主神明及血脉功能失常，则肾精不充，导致月经过少、月经后期，甚至闭经、不孕。

2.2 中医治疗

2.2.1 单方用药 梁韵茹等［15］将60 例气血两虚型DOR患者分别予当归调经养血合剂及戊酸雌二醇片剂口服，结果显示当归调经养血合剂能显著提高卵巢功能，在改善激素水平、抗缪勒氏管激素（AMH）、卵巢面积、窦卵泡计数（AFC）等方面与对照组相当，且无激素相关不良反应风险。朱芳芳等［16］通过研究发现，麒麟丸或可通过调控DOR 模型小鼠卵巢组织缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/BCL2 相互作用蛋白3（BNIP3）/苄氯素1（Beclin1）信号通路，逆转缺氧及自噬状态，从而调节小鼠动情周期，缩短其受孕时间、提高其生育能力。

2.2.2 中药序贯周期 中药序贯周期疗法将中西医妇科学月经周期相关知识相结合，依据其阴阳转化、消长节律，因时、因期制宜，在月经不调、不孕等疾病治疗中被广泛应用。夏桂成教授提出行经期排瘀除旧，经后期滋阴，经间期补肾活血、促进排卵，经前期补肾助阳、调理肝脾，临床常以此为理论基础指导用药［14］。刘凯娅等［17］将DOR 患者随机分为观察组及对照组，分别予以中药序贯周期治疗及西药治疗，研究发现采用中药序贯周期治疗组效果颇佳。

2.2.3 中西医结合治疗 研究［18］发现，补肾健脾方配合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在改善DOR 患者临床症状、调节激素水平及增加AFC 等方面明显优于单纯西药组。徐珊等［19］采用滋肾温阳汤联合戊酸雌二醇片/复方戊酸雌二醇片治疗DOR 患者45 例，发现二者联合可明显改善患者临床症状，降低血清FSH、LH 水平，提高血清E2水平，增加卵巢AFC 及提高卵巢动脉收缩期峰值流速。

2.2.4 针灸 对于阴阳两虚型DOR 患者，唐文龙等［20］用经脉排刺法，排刺任脉、肾经、脾经、膀胱经，从月经周期的第10 天开始，10 d 为1 个疗程，6 个疗程后总有效率为87.5%。李芳等［21］将肾阴虚型DOR患者随机分为针灸组、中药组和西药组，发现在改善临床症状、调节体内FSH 及LH 水平方面，针灸组和中药组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但优于西药组。动物实验和临床研究［22-24］证实，艾灸具有很好的抗炎作用，且可调节内分泌水平及DOR 相关通路蛋白和基因的表达，改善大鼠的卵巢脏器指数及组织学形态，调整大鼠动情周期及血清性激素水平。

2.2.5 穴位埋线 穴位埋线基于中医经络腧穴学说，以弱而持久的刺激，长久有效地维持针刺作用。牟菁等［25］运用穴位埋线（天枢、足三里、关元、子宫、三阴交穴）治疗DOR 患者，治疗后患者的Kupperman 绝经指数（KMI 评分）均较前改善。研究［26］亦证实，穴位埋线可有效改善患者体内激素水平、增加子宫内膜厚度。

2.2.6 耳穴压豆 中医的全息理论认为，人的五脏六腑与耳廓上的相关穴区对应，刺激耳穴对相应的脏腑有一定的调治作用，可起到防病治病的作用。梁菁等［27］研究发现，使用中药周期疗法配合耳穴压豆治疗DOR 患者具有显著效果，与单纯使用中药周期疗法或人工周期疗法相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 展望

DOR 是一个渐进性过程，在月经停止之前数年即已开始，初始临床症状表现并不特别明显，经常被患者甚至医生忽略。《医学源流论·防微论》云：“病之始生，浅则易治；久而深入，则难治”。基于此，将潜在的DOR 患者尽早地筛选出来，早预警、早诊断、早治疗，做到防微杜渐，可以更好地控制症状并维持OR。目前DOR 的病因机制尚不明确，西医多采用激素治疗。此类治疗显效快，但停药后症状往往依然存在，且患者卵巢仍无卵泡可长；同时激素疗法可能诱发子宫内膜癌、乳腺癌、血栓形成等疾病。近年来，中医药治疗DOR 的优势日益突显，但目前缺乏对疗效的长期观察，且其作用机制还不甚明确，临床数据的构建尚未完备。期待有更多的科学数据为患者找到更安全、有效的治疗方法进行论证，为中医中药治疗DOR提供循证医学证据。