疏肝健脾法防治危重症患者肝功能损伤研究进展

覃莹莹 倪海滨

（南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210000）

疏肝健脾法是肝病的重要治则，属于中医八大疗法中的“和”法。肝主一身之气，肝气通则脾健；脾胃为人体气机升降的枢纽，脾气健则肝藏化有源。若肝脾不和，则肝损脾伤，患者肝功能进而发生损伤。本文探讨疏肝健脾法在治疗肝病中的应用进展，希望早期、及时地评估并干预能够改善危重症患者的肝功能，改善其预后，降低与之相关的死亡风险。

1 现代医学对危重症患者肝功能损伤的研究

1.1 肝功能损伤的概念 肝脏是人体的重要器官，具有代谢和生命支持功能，能够清除毒素、合成分泌蛋白及储存糖原。研究［1］统计，在重症监护病房（ICU）中有61%的患者存在肝功能指标的异常，肝功能异常很可能是重病的结果，并且可能是全身应激反应的替代标志物；肝功能损伤与病死率之间存在独立联系［2］。肝功能损伤的实验室检查表现为血清转氨酶、胆红素指标升高，白蛋白（ALB）、凝血因子等指标降低。机体相应出现胁痛、倦怠乏力、食欲减退、恶心呕吐、黄疸等症状，从而引起感染加重、凝血功能障碍、电解质及酸碱代谢紊乱、肺损伤及低氧血症和多器官功能衰竭等全身并发症。

1.2 危重症患者肝功能损伤的发病机制

1.2.1 脓毒症 脓毒症是各种感染因子诱发的全身多器官功能障碍综合征［3］。脓毒症患者常常出现胃肠功能障碍，导致胃肠黏膜屏障受损，肠腔内条件致病菌大量繁殖并释放内毒素。而内毒素、细菌穿过受损的肠道黏膜后，随门静脉侵入肝脏，损害肝脏功能，引起炎症风暴［4］。脓毒症期间，炎症反应的过度活跃、微循环衰竭，严重影响了门脉系统的血流量，使肝脏灌注减少，从而导致肝脏的缺血缺氧性损伤［5］。此外，脓毒症的并发症胆汁淤积，也是肝损伤的一大危险因素。

1.2.2 低氧性肝炎 低氧性肝炎，又称“局部缺血性肝炎”或“休克肝”，通常是指循环衰竭或呼吸衰竭等引起的肝损伤。其临床表现类似于急性肝炎，表现为转氨酶的急剧升高，但没有其他明确的肝损伤原因；治疗原发病后可恢复正常，具有可逆性［6］。肝脏血供主要来源于门静脉和肝动脉，肝小叶中心的肝细胞对缺血缺氧尤其敏感，任何原因导致的肝脏血供减少，超过肝脏的代偿能力，就可导致缺血性肝炎的发生，最常见于心力衰竭、呼吸衰竭、感染性休克及低血容量休克等患者［7］。ICU 患者低氧性肝炎发病率在2.4%～12.0%，感染性休克伴有肝损伤的患者病死率则超80.0%［8-10］。

1.2.3 药物性肝损伤 肝脏是人体最大的代谢器官及解毒器官，易受到各种药物或代谢产物的损伤。随着临床不同种类新药的研发上市及用药的不规范，药物性肝损伤的发生率也逐年上升［11］，在危重症患者中的发生率更高［12］。ICU 患者往往存在多器官功能衰竭，病情危重，需要使用的治疗药物相对较多，且部分药物之间还存在相互作用。除此以外，受危重病的影响肝功能也会减慢药物代谢，增加中毒风险。研究［13］显示，目前临床上造成药物性肝损伤的药品主要包括非甾体类抗炎药、抗生素、抗肿瘤药及抗结核药。

1.2.4 肠外营养 危重症患者受感染、应激反应或创伤等因素影响，机体处于高分解代谢状态，急需营养支持及蛋白质补充。对于不能通过肠内途径提供营养素者，或肠内营养的摄入量不能满足机体需求者，肠外营养可以维持其营养状况，降低病死率［14］。然而，研究［15］显示，禁食期间缺乏食物的刺激，消化液及胃肠激素分泌异常，胃肠蠕动缓慢，影响胆汁的排泄，导致胆汁淤积、肝脂肪变性；肠道黏膜结构遭到破坏，致使菌群失调、细菌易位，沿着门脉系统进入肝脏，进一步加重肝脏的损伤。

1.2.5 创伤性肝损伤 肝脏是腹部创伤后最常见的损伤器官，交通事故、钝器打击、暴力行为及跌伤是其损伤的主要原因。临床上多表现为转氨酶异常、出血、黄疸、肝衰竭等，同时也会引起周围器官的损伤［16］。肝外伤后引起的低血容量性休克是肝外伤患者最常见的死亡原因之一，病死率在7%～36%［17］。

1.3 肝功能损伤评估 诊断与分级 目前临床上评估肝脏健康状况，主要是从患者的症状与体征、临床生化检查、肝脏超声及腹部CT检查、病理学和肝脏的血流动力学监测等方面进行。实验室检查是运用最广泛的［18］，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）反映肝细胞的损伤；ALB、凝血酶原活动度（PTA）反映肝脏合成功能；碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和血清胆红素（TBIL）水平主要反映肝脏排泄功能；血清γ球蛋白和免疫球蛋白监测肝脏免疫功能。

现有肝功能分级标准主要有4 种，即Child-Turcotte分级、Child-Pugh分级、武汉会议分级及新肝功能分级。临床上最常用的还是Child-Pugh 分级［19］，包括5 个指标，即是否有肝性脑病、是否有腹水、TBIL 的水平、血清ALB 的浓度、凝血酶原的时间，根据指标的严重程度进行计分，最低分为5 分，最高分为15 分，根据计分的多少划分为A、B、C 3 级；分数越高，表明肝脏储备功能越差。

1.4 肝功能损伤的治疗方法 ICU 患者肝损伤的病因复杂，最重要的是早期诊断和辨明病因。患者入住ICU后，根据国际指南制定治疗方案，实施针对性综合治疗，包括积极液体复苏、维持足够的组织灌注、维持血流动力学稳定、纠正水电解质酸碱紊乱、抗感染治疗、营养支持、保护器官功能；药物性肝损伤患者要尽早停止使用肝毒性药物，必要时使用肾脏替代疗法；创伤性肝损伤及时进行手术治疗等。

2 中医学对危重症患者肝功能异常的研究

2.1 从中医肝郁脾虚谈肝类病症 肝功能异常在中医古籍上并没有明确记载，但根据其临床表现，大致可辨为肝类病症。中医学对肝病之认识，如黄元御《四圣心源》曰：“风木者，五藏之贼，百病之长。凡病之起，无不因于木气之郁”；更有“五脏之病肝为先”的说法。又因肝为罢极之本，属木，主藏血、主疏泄、喜条达。若肝失疏泄、气机失调，则毒邪乘虚而入，留着于肝，损伤肝体。邪犯肝体，其用受害，更令肝之疏泄失利，气郁加重。

肝病虽病位在肝，但与脾脏功能密切相关［20］。《素问·玉机真脏论》云：“肝受气于心，传之于脾”。同时肝脾同处中焦，五行生克也是肝病易于传脾的机制之一。肝主疏泄，调畅气机，协调脾升胃降。脾为气血生化之源，运化、统摄血液，则肝有所藏。若肝病久发，肝体受损，难以发挥正常功能，或疏泄过度，或失于条达，木郁土壅，严重影响脾之运化功能。脾失健运，水谷精微不得正化，停为水湿，聚生痰浊；痰湿阻络，气血不畅，留而为瘀，痰瘀壅阻于肝，肝脉阻滞而损伤肝脏。

2.2 通过疏肝健脾法防治肝病 《素问·灵兰秘典论》云：“肝者，将军之官，谋虑出焉”。内外因素侵害人体，肝即起而保卫之。若肝疏泄失常，致“郁而不达，其气乘脾”，治宜理脾和胃，以土资木。《难经》在治法方面提出了“损其肝者，缓其中”。东汉张仲景提出“肝之病，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之”的用药方法，即所谓“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”“木得土而达”，从而使血虚得养、脾虚得复、肝郁得疏，自然诸症自消，气血顺畅。六经传变中，肝为厥阴风木。厥阴在三阴最里，“厥阴之病，九死一生”，可见肝病是非常顽固的。土虚木必摇。

针灸主要通过健运脾胃，增强患者的免疫功能，从而发挥保肝作用。太冲为肝经原穴，可调动肝经的元气，增强机体免疫力。肝俞为肝之背俞穴，有疏肝利胆健脾之功，章门为脾经募穴、八会穴之脏会，同时针刺肝之募穴期门，俞募相配，共奏疏肝健脾、理气散结、清利湿热之功。三阴交为肝脾肾交会之穴，可养肝、健脾、补肾。行间为肝经荥穴，具有疏肝解郁、清肝平肝的功效。艾灸也有保肝健脾的作用，取足三里、关元、脾俞、中脘、膻中等穴位，能有效改善患者脾胃功能，增强消化道功能，加强抗病能力。

3 疏肝健脾法治疗危重症患者肝功能损伤的研究

近年来，诸多研究进一步证实，疏肝健脾法防治危重症患者肝功能异常效果显著，所用方药有逍遥散、柴胡疏肝散、参苓白术散、四逆散及其加减方等。陈丹丹等［21］给予肝郁脾虚型大鼠逍遥散治疗28 d 后，发现其血清中AST 水平降低、胃动素（MTL）水平明显升高，表明逍遥散治疗肝功能损伤的作用机制，可能与改善细胞膜通透性，促进肝细胞再生、合成蛋白及加快肝细胞修复有关。杨钦河等［22］将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）大鼠随机分组，运用经方柴胡疏肝散及参苓白术散加减治疗，能够显著降低血清中AST、TC（总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）含量，改善大鼠肝郁、脾虚症状，保护并修复肝细胞膜及线粒体。魏伟莉等［23］通过制造6 周肝郁叠加肝损伤大鼠模型，发现在肝损伤状态下，先加强健脾再进行疏肝健脾治疗，更能提高肠黏膜紧密连接蛋白含量，进而改善胃肠道功能，减轻肝损伤；其生物学机制可能与G 蛋白偶联受体5（TGR5G）激活，进而改善肠黏膜屏障功能，促进肠干细胞更新并驱动损伤后的再生有关。罗双等［24］通过临床试验发现，肝郁脾虚型原发性肝癌患者在常规治疗的基础上加用四逆散后，不仅能够降低试验组患者血清中ALT、AST、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、TBIL 水平，升高ALB、胆碱酯酶（CHE）水平，保护患者的肝功能，增强肝癌患者的免疫功能，还能够明显提高放疗患者卡氏（Karnofsky，KPS）功能状态评分，改善患者生存质量。高文元等［25］自拟益气疏肝健脾汤治疗非酒精性脂肪性肝病2 个月后，发现试验组中ALT、TC、TG、胱抑素（Cys C）、脂蛋白（Lpa）等指标下降更明显，临床症状改善更显著。王知佳等［26］研究发现，疏肝健脾法能改善慢性重度肝炎患者TBIL、ALT、PTA 水平，调节免疫，阻断病情进展。

现阶段，针灸凭借其安全性高、操作便捷的特点，在防治危重症患者肝功能损伤中运用越来越普遍。陈浩［27］在中医肝病的预防与控制中指出，肝脾不和可针刺期门、中脘、足三里、太冲、脾俞等穴位。崔滋欣等［28］在治疗NAFLD 中提出，脾失健运是其发病本质，针刺多选用足三里、合谷等穴位以调理胃肠，增加消化液的分泌，促进脂肪的分解、代谢；表明针灸能改善肝脏脂质代谢、改善肝脏炎症、改善胰岛素抵抗。陈姼姼等［29］运用针灸（中脘、足三里、天枢、阳陵泉、太冲、神门、三阴交穴）联合肝病红外治疗仪治疗肝郁脾虚型肝硬化患者，其临床症状得到明显改善，Fibroscan 指数显著下降。

4 小结

近年来，越来越多的医师和学者认为危重症患者肝功能不全的发病机制是肝郁脾虚，疏肝健脾已成为治疗肝病的必然走向。疏肝健脾法通过补益的方法增强机体的免疫功能、改善胃肠道功能、清除堆积的毒素及有害物质，从而减轻肝脏负担、恢复肝功能。然而，疏肝健脾法的临床疗效研究缺乏大规模、多中心的临床试验，且选择的研究对象代表性不够，随访时间较短，仍需强有力的循证医学进一步验证，以便在临床上推广。