中医诊治慢性肾脏病中代谢组学的研究进展 *

赵昶潞 尹 聪 高继宁

（1.山西中医药大学第三临床学院，山西 太原 030024；2.山西省中西医结合医院肾病三科，山西 太原 030024）

随着科学技术水平提升，代谢组学技术日益发展，对代谢物的研究已成为生命科学研究领域的一大高效准确技术。研究局部代谢物以探寻机体生命体征、病程变化和药物疗效机制，与中医辨证论治原则、整体观念不谋而合。利用代谢组学技术分析不同证候机体的代谢物，为中医诊断疾病提供新标准；利用代谢组学分析中医药治疗后的代谢物变化，有利于推进中医药作用机制分子化研究。代谢组学技术不仅证实中药的使用符合法随证立的思路，也从系统生物学角度印证了辨证论治的正确性，具有极强的应用价值。将代谢组学与中医学相结合，实现用现代理论解释中医并将中医学与西方技术相结合，为更好地发展应用中医奠定基础。

1 中医诊治慢性肾脏病现状

慢性肾脏病（CKD）是指各种原发性或继发性因素导致的肾脏结构和功能障碍，持续时间＞3个月，出现肾小球滤过率（GFR）损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查等异常［1］，具有较高的发病率和病死率；截至2017 年，我国CKD 总发病率为10.8%［2］。目前临床诊断CKD 主要基于计量肾脏损伤标志物（蛋白尿）和测评肾脏功能，即通过血清肌酐（Scr）、尿素、尿酸、胱抑素C（Cys-C）等指标估算GFR，反映肾功能损伤；但Scr易受自身条件影响，尿素、尿酸诊断灵敏度低［3］。有研究［4］发现，肾损伤分子-1（KIM-1）、成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、非对称二甲基精氨酸（ADMA）等有较高特异性，但无法明确损伤位点及性质，故需寻找灵敏、准确的生物标志物指导早期肾脏损伤诊断。

CKD 属于中医学“水肿”“肾风”等范畴，病机为本虚标实，具体辨证分型为脾肾阳虚证、脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾气阴两虚证、阴阳两虚证［5］。中药治疗作用温和、持久，在早期保护肾功能、延缓损伤进程方面有较好效果。将代谢组学应用于中医临床，以代谢标志物和代谢途径的改变作为诊断依据，解释中药方剂疗效机制，丰富中医辨证论治CKD的理论依据。

2 代谢组学

代谢组学是对内源性代谢物定性定量分析，寻找代谢物与机体生理病理变化关系的研究方法。其研究对象为相对分子质量小于1000 Da 的小分子物质，在不同生理病理状态下，代谢物合成与分解存在差异［6］。该技术现已广泛应用于生命科学研究及医学药学相关领域，对疾病的代谢轮廓及通路、早期诊断、药物疗效、预后判断等方面都有极大的意义［7］。

将代谢组学技术应用于中医理论、临床，实现从系统生物学角度解释中医。代谢组学以代谢物分析探求机体生理病理状态［8］，这种从局部变化认识疾病的方法与中医整体观相似。通过与生理状态对照寻求差异，这个过程符合“以常衡变”原则。将代谢组学应用于证候诊断，以客观指标定性、定量表达证候，能规范中医诊断标准以应用于科研、临床［9］。王恒和等［10］提出“证治代谢组学”，为临床诊断疾病证候提供依据，为科研建立疾病证候动物模型提供思路。代谢组学对使用中药方剂后机体代谢物的变化和对代谢通路进行鉴定并解释药效提供了物质基础，能客观评价其有效性和配伍规律。张爱华等［11］提出“中医方证代谢组学”，实现了对中药方剂药效的客观评价、扩大其应用范围。同时在评价中药毒副作用、作用机制方面，代谢组学有更确切的帮助，临床已对苍耳子、蟾酥等进行实验，分析相应成分对代谢物影响，从而更好地指导临床用药［12］。

3 代谢组学与中医诊治CKD

有学者［13］利用代谢组学技术对CKD患者血清、尿液等标本进行分析，发现氨基酸、脂质、能量类物质可作为特殊生物标志物用于前期疾病诊断预测，并提示CKD患者机体内异常代谢通路，并认为CKD患者自身肾脏功能障碍及低蛋白饮食可引起氨基酸代谢紊乱；部分氨基酸代谢物又可作为肾脏潜在功能的预测指标，提示疾病的预后［14］；脂质代谢异常造成的动脉硬化及脂质堆积可直接损伤肾功能［15］；CKD患者常伴随能量代谢紊乱、营养不良等［16］。

中医［17］提出CKD 以脾肾两虚贯穿全程，早期多见脾肾气虚证，进而阳伤及阴；后期逐渐发展至脾、肾、肺、心等多脏器损伤。各证型症状、舌脉辨证不同，提示特征代谢标志物不同，具有利用差异标志物辅助诊断证型的可能。

脾肾气虚证多见于CKD 2～3 期。张敏继［18］对CKD 2～3期脾肾气虚证患者的血清进行分析，发现磷脂酰胆碱（PC）、精氨酸、碳水化合物等潜在标志物的变化，提示氨基酸、脂质、能量代谢的紊乱。氨基酸支持、营养机体，与脏腑之精濡养全身之功能相近；肾藏精、脾运化，脾肾两虚，则精微不固、化生不足，即出现体内氨基酸代谢功能受损。脂类亦为人体的一大营养素［19］，其润滑保温之功能与津液相近，但当脾运化失常、肾蒸腾气化失司，则津液输布受阻，停为痰饮，出现脂质堆积，损伤肾功能。热量代谢为人体生命活动提供基本能量，维持机体生理活动，其扶正抗邪的功能特点与中医一身之气对应；脾肾两虚，气化失调，则神疲无力，出现矿物质代谢及能量代谢异常。

脾肾阳虚。有研究［20］对脾肾阳虚证患者的尿液进行分析，发现试验组中参与氨基酸、糖酵解、脂肪酸代谢途径的代谢标志物变化；与健康人群研究结果对比，试验组苯丙氨酸、甘氨酸、糖酵解等代谢途径异常。气虚日久伤阳，脾肾虚损则化生失职，致水湿内停，出现氨基酸代谢途径紊乱及能量、脂质代谢异常。针对脾肾两虚、水湿泛溢证的肾脏病，临床以真武汤温脾肾之阳、祛水利湿，有学者［21］利用代谢组学探究真武汤疗效机制，发现其影响造模CKD大鼠磷脂类、脂肪酸类代谢物水平，可调节脂质代谢、改善肾纤维化，印证其温阳利水、扶正祛邪的功效。

脾肾亏虚，元阳不足，日久伤阴，出现气阴两虚证。有研究［22］对CKD 3期脾肾气阴两虚证患者的血清进行氢核磁共振（H-NMR）分析，发现脂质、半胱氨酸（Cys）、谷氨酸等生物标志物变化，但这些潜在生物标志物对应的仍是氨基酸、脂质、能量代谢途径。肾阴不足，津液输布不利，脂质堆积，加重肾脏损伤；肾脏是同型Cys的主要代谢脏器，血清Cys升高提示肾功能受损。脾肾虚损日久，运化失常，影响氨基酸、矿物质吸收。脾肾气阴两虚证多见于消渴病肾病，临床以玉液汤健脾固肾、养阴生津。研究［23］发现玉液汤通过降低高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平，抑制Toll样受体4（TLR4）表达，益气养阴扶正，减少炎症反应，改善免疫机制，保护肾功能。

肝藏血，主疏泄，肝肾同源。有研究［24］对CKD 3期肝肾阴虚证患者的尿液进行全谱分析，发现甘氨酸、肉碱、泛酸等特殊代谢标志物发生变化，而这些物质参与氨基酸、脂肪、能量、糖代谢等途径。肝调节气机，肝气不调，肝木乘土，则胃失和降、脾失运化，精微输布失调，出现氨基酸代谢紊乱；肝失疏泄、肾失封藏，则津液运行阻滞，聚而成痰湿，加重肝肾功能损伤，影响脂质代谢；肝肾亏虚，正气不足，表现出腰膝酸软等症状。而对肝肾阴虚证患者的血清进行分析，发现L-同型Cys、十六酸等生物标志物异常，提示此证影响氨基酸、脂质、能量等代谢途径，即说明不同代谢物分析生物标志物虽不同，但代谢途径变化相同，此即代谢组学技术的一大特点［24］。六味地黄丸常用于治疗肝肾阴虚证，“药止六味，而大开大合，三阴并治”［25］。有研究［26，27］对使用六味地黄丸后的大鼠尿液、血液进行代谢轮廓分析，分别找出苯丙氨酸、尿酸、胆碱等代谢标记物，认为其诱导氨基酸、能量、脂质等代谢扰动及调节肾脏系统功能。六味地黄丸肝脾肾三阴并补，固肾填精、补脾健运、补肝利疏泄，使气血津液调达，即纠正蛋白质、脂质、能量代谢异常。

疾病迁延日久，阴阳两虚。阴阳两虚证多见于CKD后期，通过对终末期肾脏病（ESRD）患者的血清进行分析，发现氨基酸、脂质、嘌呤、能量代谢、尿酸循环等代谢途径异常［28］。脾肾两虚，精微输布不利，影响氨基酸代谢途径；肾阳虚极，气化失常，影响排尿，则嘌呤代谢异常、尿酸升高；正气更虚，瘀湿浊毒更易侵袭人体，则脂质堆积；阴阳两虚，不思饮食，则能量摄入不足；这些特殊生物标志物提示机体一派虚象。临床用金匮肾气丸阴阳双补，阴中求阳；利用方证代谢组学对金匮肾气丸进行研究发现，其主要改变机体牛磺酸、苯丙氨酸和组氨酸代谢等途径［29］，通过补阳与滋阴之品配伍，扶助正气、寓泻于补，调节蛋白质代谢通路。

也有研究［30］对使用大黄提取物的造模CKD 大鼠的尿液、血清、肾组织标本进行代谢组学分析，以解释大黄抗肾纤维化的机制，筛选出色氨酸、三酰甘油（TG）等代谢物。大黄泻下攻积、泄腑逐瘀，能改善津液输布，纠正氨基酸、肌酐、脂质等代谢途径以改善肾功能。也有学者［31］证实了黄葵通过作用于硫酸吲哚酚（IS）代谢延缓肾损伤的设想，即影响吲哚含量来减少IS合成。黄葵有治五淋的功效。大肠主津传糟粕，受肾蒸化固摄功能影响；肾气不足，则二便不调，久积成毒热；黄葵可调节肠道菌群，清热解毒，保护肾功能。

利用代谢组学技术对CKD 五大证型的特殊生物标志物分析发现，不同证型的代谢标志物不同，且不同证型的代谢标志物变化程度有明显差异，但反应的代谢途径均有氨基酸代谢、脂质代谢、能量代谢，这与中医所说的“同病异证”相似，均是机体正气不足，影响精微运化及津液输布所致，加之瘀湿浊毒伤正，从而出现相近代谢途径下不同程度损伤。

4 小结

对代谢组学在中医诊治CKD 的研究进展进行分析发现，目前代谢组学技术已应用于诊治各疾病中医证候，属较成熟的科学技术范畴，但仍存在问题。一方面检测出的特殊标志物不能很好地用中医理论解释，不能将二者实时融合。中医以和为重、兼容性强，用中医理论解释结果，使二者结合是最终目标。另一方面，现有代谢组学对中医诊断疾病证候研究的临床试验中，多忽视了机体本身对证候分型的影响。中医认为“人之生也，有阴有阳”，体质因素也能影响疾病的发生与传变。但临床试验的局限性在于控制患者本身的阴阳失调，以实验室指标控制变量并不符合中医“因人制宜”的理念。代谢组学技术应用日久，如何不断更新是当下之急。