瑞马唑仑对肝切除术患者术后苏醒质量及认知功能的影响

卓明　刘金龙　钟茂林　王辉　黄可女　叶军明

【摘要】 目的：观察瑞马唑仑对肝切除术患者术后苏醒质量及认知功能的影响，探讨其临床价值。方法：选择赣南医学院第一附属医院2022年1月—2023年8月收治的需行肝切除手术患者60例，随机分为两组，对照组采取丙泊酚、芬太尼、顺阿曲库铵麻醉诱导，泵注丙泊酚、瑞芬太尼麻醉维持；观察组静脉注射苯磺酸瑞马唑仑、芬太尼、顺阿曲库铵麻醉诱导，泵注苯磺酸瑞马唑仑、瑞芬太尼麻醉维持。比较两组不同时刻生命体征、苏醒质量指标、术后认知功能，并测定血浆中枢神经特异性蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平及统计兩组不良反应发生情况。结果：两组入室后（T0）、麻醉诱导后（T1）、切皮时（T2）、手术1 h时（T3）、手术结束时（T4）、拔除气管导管时（T5）、出恢复室（T6）平均动脉压（MAP）及心率（HR），以及术前1 d、术后1 d、术后3 d简易智能量表（MMSE）评分、血浆S100β、NSE水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组T5时刻的HR水平高于T0时刻，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及恢复室停留时间均早于或者短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且观察组不良反应发生率（10.0%）低于对照组（33.3%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：瑞马唑仑应用于肝切除术患者苏醒时间短，且不影响认知功能，不良反应发生率更低。

【关键词】 瑞马唑仑 肝切除术 苏醒质量 认知功能

Effects of Remimazolam on Recovery Quality and Postoperative Cognitive Dysfunction in Patients with Hepatectomy/ZHUO Ming， LIU Jinlong， ZHONG Maolin， WANG Hui， HUANG Kenü， YE Junming. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： 0-050

[Abstract] Objective： To observe the effects of Remimazolam on postoperative recovery quality and cognitive function in patients with hepatectomy， and to discuss its clinical value. Method： A total of 60 patients requiring hepatectomy admitted to the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University from January 2022 to August 2023 were randomly divided into two groups. The control group was induced by Propofol， Fentanyl， Cisatracurium， and anesthesia maintained by pump injection of Propofol and Remifentanil. The observation group was induced by intravenous Remimazolam Tosilate， Fentanyl and Cisatracurium， and maintained by pump injection of Remimazolam Tosilate and Remifentanil. The vital signs， recovery quality indexes and postoperative cognitive function of the two groups were compared. The levels of plasma central nerve specific proteins （S100β） and neuron-specific enolase （NSE） were measured and the incidence of adverse reactions was statistically analyzed. Result： The mean arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） after entry （T0）， after anesthesia induction （T1）， skin resection （T2）， 1 h after operation （T3）， at the end of operation （T4）， at the time of tracheal catheter removal （T5）， and at leaving the recovery room （T6） had no significant differences， and MMSE scores， plasma S100β and NSE levels preoperative 1 d， postoperative 1 d， and postoperative 3 d had no significant differences （P>0.05）; the HR level of the observation group at T5 was higher than that at T0， the difference was statistically significant （P<0.05）. Respiratory recovery time， eye opening time， extubation time and recovery room residence time in the observation group were earlier or lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （10.0%） was lower than that （33.3%） in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Remimazolam can be used in patients undergoing hepatectomy with shorter recovery time， and it does not affect cognitive function， and lower incidence of adverse reactions.

[Key words] Remimazolam Hepatectomy Awakening quality Cognitive function

原发性肝癌已成为全球范围内高发癌症之一，为世界上第六大常见恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的第三大常见原因[1]。肝癌的发生发展，严重威胁患者的生命安全，增加社会负担。全身麻醉下行肝切除术是治疗肝癌的常用治疗方案，但肝癌患者多合并肝硬化、肝功能不全，对手术及麻醉耐受差，術后苏醒期躁动、苏醒延迟及认知功能障碍发生率高，一定程度上延长患者住院时间，影响围手术期安全[2-3]。对此类患者手术如何优化麻醉用药，改善术后苏醒质量，并减少术后并发症，促进术后快速康复已成为临床麻醉关注的重点。苯磺酸瑞马唑仑为新型苯二氮?类药物，具有起效快、维持和恢复时间短、无蓄积、代谢不依赖肝肾功能、无严重副作用等特点[4]。目前，苯磺酸瑞马唑仑主要用于无痛胃肠镜、无痛人工流产，以及麻醉诱导、麻醉维持，取得较佳效果。苯磺酸瑞马唑仑应用于肝切除术效果及对苏醒质量影响如何尚未见于研究报道。本研究将60例患者随机分为两组，旨在探讨瑞马唑仑效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年1月—2023年8月赣南医学院第一附属医院收治的符合原发性肝癌诊断标准及手术指征的患者60例纳入本研究，纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）符合原发性肝癌诊断标准，并符合肝切除术手术指征[5]；（3）美国麻醉医师协会（ASA）Ⅱ、Ⅲ级。排除标准：（1）合并严重肝肾功能损伤或重要脏器功能损伤，经评估难以耐受手术及麻醉；（2）文化程度低或合并精神类疾病、难以配合评估认知功能；（3）对本研究所用药物过敏。将60例患者随机分为两组，每组30例。本研究经赣南医学院第一附属医学伦理委员会批准，患者或患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

两组患者入室后均开通静脉通道，监护患者心率、无创动脉血压、血氧饱和度等生命体征指标，于左侧桡动脉上方注射利多卡因注射液（生产厂家：山东华鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37022147，规格：5 mL∶0.1 g）0.1 mL后行桡动脉穿刺监测有创动脉血压及右侧颈内静脉穿刺置管。（1）麻醉诱导：对照组缓慢静脉注射丙泊酚乳状注射液（生产厂家：四川国瑞药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030115，规格：20 mL∶0.2 g）2 mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H42022076，规格：2 mL∶0.1 mg）3 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵注射液（生产厂家：杭州澳亚生物技术股份有限公司，批准文号：国药准字H20213438，规格：5 mL∶10 mg）0.2 mg/kg；观察组静脉注射注射用苯磺酸瑞马唑仑（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20200006，规格：25 mg）0.2 mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液3 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵注射液0.2 mg/kg。面罩给氧，待患者意识消失、睫毛反射消失后行可视喉镜下气管内插管，衔接麻醉机，设置潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率12次/min，维持呼气末二氧化碳于35～45 mmHg。（2）麻醉维持：对照组泵注丙泊酚乳状注射液6～10 mg/（kg·h）、注射用盐酸瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1 mg）0.1～0.15 μg/（kg·min）及间断静脉注射苯磺顺阿曲库铵注射液5 mg；观察组泵注注射用苯磺酸瑞马唑仑0.4～1.2 mg/（kg·h）、注射用盐酸瑞芬太尼0.1～0.15 μg/（kg·min）及间断静脉注射苯磺顺阿曲库铵注射液5 mg。两组均维持脑电双频指数（BIS）于40～60。两组均于切口缝合后停止药物泵注，术前30 min停止静注顺阿曲库铵。停药后立即衔接术后静脉自控镇痛泵，镇痛方案：枸橼酸舒芬太尼注射液（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054171，规格：1 mL∶50 μg）1 μg/（kg·d）+地佐辛注射液（生产厂家：扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20184150，规格：1 mL∶10 mg）10 mg+盐酸昂丹司琼注射液（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H10970064，规格：4 mL∶8 mg）16 mg+生理盐水配制至100 mL，设置2 mL/h，自控时间30 min，2 mL/次。60例患者术后均送至麻醉恢复室，待呼吸功能、咳嗽及吞咽反射恢复及符合拔管指证后拔出气管内导管。

1.3 观察指标及评价标准

（1）记录两组入室后（T0）、麻醉诱导后（T1）、切皮时（T2）、手术1 h时（T3）、手术结束时（T4）、拔除气管导管时（T5）、出恢复室（T6）不同时刻的平均动脉压（MAP）、心率（HR）水平。（2）记录两组患者手术时间、出血量、呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间、恢复室停留时间。（3）比较两组患者术后认知功能，于术前1 d、术后1 d、术后3 d使用简易智能量表（MMSE）评估认知功能，MMSE量表总分30分，正常为27～30分，低于27分认为有认知功能障碍[6]；并抽取静脉血测定血浆中枢神经特异性蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。（4）记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用字²检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，生命体征指标采取重复测量方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

60例患者中男35例，女25例，年龄35～74岁，体重指数（BMI）18.1～28.5 kg/m2。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 兩组手术时间、出血量比较

两组手术时间、出血量差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组MAP及HR比较

两组T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6时MAP及HR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与同组T0时刻比较，T1时刻两组MAP及HR虽呈降低趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05），但观察组T5时刻的HR水平高于T0时刻，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组苏醒质量指标比较

观察组呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及恢复室停留时间均早于或短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 两组认知功能、血浆S100β及NSE水平比较

两组术前1 d、术后1 d、术后3 d的MMSE评分、血浆S100β及NSE水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；与同组术前1 d比较，两组术后1 d、术后3 d的MMSE评分均降低，S100β及NSE水平均升高（P<0.05）。见表5。

2.6 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率为10.0%，低于对照组的33.3%，差异有统计学意义（字²=4.812，P=0.028），见表6。

3 讨论

肝切除术为肝癌、胆管癌、肝内胆管结石等治疗的主要方式，整体而言，肝切除术具有操作复杂、创伤大、应激反应明显及手术时间长等特点，且此类患者以老年人群居多，常合并不同程度的肝肾功能损伤，一定程度上影响麻醉药物代谢，围手术期并发症发生率较高，如术后躁动、苏醒延迟、术后认知功能障碍等[7-8]。稳定肝切除术术中血流动力学，提高苏醒期质量并减少术后并发症的发生对此类患者具有重要临床意义。以往，临床常将丙泊酚联合镇痛药物、肌松药物应用于肝切除术，其中丙泊酚为临床常用的麻醉药物之一，通过激活氨基丁酸受体-氯离子复合物抑制中枢神经系统，进而产生镇静作用[9]。已有研究表明，丙泊酚长时间应用于全身麻醉维持，可出现药物蓄积，进而延长苏醒时间及术后出现躁动等不良反应，一定程度上影响患者围术期安全[10]。

瑞马唑仑为短效的新型苯二氮?类药物，可提供与丙泊酚类似的镇静、催眠、抗焦虑作用，且具有起效迅速、作用时间短及能被氟马西尼特异性拮抗等优点[11-12]。研究证实，瑞马唑仑主要通过增强γ氨基丁酸受体基因簇（GABAa）受体的抑制性传导，抑制神经元的兴奋从而发挥镇静作用，在神经元能量消耗及代谢负担上发挥保护作用，且能够改善神经元间的传递，减轻术后神经功能障碍[13]。此外，瑞马唑仑不经过细胞色素P450酶代谢，对循环、呼吸系统的抑制作用弱，更容易恢复至机体正常功能状态[14]。本研究结果表明，将瑞马唑仑应用于肝切除术，与对照组比较血压及心率水平均无明显差异，诱导后虽有降低趋势，但差异无统计学意义，而拔除气管导管时刻观察组心率高于同组诱导前水平，此可能与瑞马唑仑代谢快速及应用于剂量有关。

观察组患者呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及恢复室停留时间均优于对照组，苏醒质量明显更优，说明瑞马唑仑应用于肝切除术患者起效迅速，且无药物蓄积，代谢产物也无明显的中枢抑制等毒副作用，有助于减少患者术后苏醒时间。此外，有研究证实，瑞马唑仑具有较强的镇痛镇静作用，可减少阿片类药物术中使用量，进而缩短患者苏醒时间[15]。

术后认知功能为临床常见神经系统并发症，研究表明，微管蛋白tau过度磷酸化引起的神经纤维的病理性改变与术后认知功能障碍的发生发展密切关联[16]。而研究证实，丙泊酚可诱导tau蛋白的过度磷酸化，进而引起术后认知功能障碍[17]。瑞马唑仑则一定程度上可减少老龄大鼠海马区的tau蛋白及磷酸化tau蛋白的下调幅度，进而保护老龄鼠脑功能[18]。亦有临床研究证实，相较于丙泊酚，瑞马唑仑可促进老年患者术后认知功能的恢复，降低了术后认知功能障碍的发生[19-20]。本研究结果表明，观察组应用瑞马唑仑后，术后1 d、术后3 d的MMSE评分，以及血浆S100β、NSE水平相较于对照组并无明显差异，不影响术后认知功能，分析其原因可能与本研究所纳入患者中老年人群占比较低，且所纳入病例数较少，其保护效应不显著。但值得指出的是，李加鹏等[21]研究表明，应用高剂量瑞马唑仑可能导致血流动力学波动剧烈，可破坏脑部供氧供血平衡，进而导致中枢神经系统损伤，增加术后认知功能发生风险。此外，本研究比较了两组不良反应发生情况，结果表明瑞马唑仑组不良反应发生率更低，主要与瑞马唑仑组苏醒期术后认知功能障碍、躁动、恶心呕吐等发生率更低有关，表明瑞马唑仑可显著改善苏醒质量，安全性高。

综上所述，瑞马唑仑应用于肝切除术患者苏醒时间明显短，且不良反应发生率更低，不影响术后认知功能障碍。值得说明的是，本研究仍存在局限性，本研究为单中心小样本研究，所纳入病例数较少，且未对患者根据年龄分层进行分析，以后工作中将继续收集病例，进一步深入分析。

参考文献

[1] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[2] LI Y J，BAI X H，TANG X，et al.Hepatopulmonary syndrome delays postoperative recovery and increases pulmonary complications after hepatectomy[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2021，33（1S Suppl 1）：449-457.