药学信息在新药研发立项中的作用探讨

包旭 喻曾珍

（四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

新药研发是一项周期长、投入大、不可预测因素多的系统性工程，具有高度风险。因此，在新药开发中，立项工作是直接影响新药开发成功与否的关键，也是每个医药企业研发前的工作重心。而药学信息可客观反映影响新药开发的政策、市场、经济和技术等方面的因素，是立项调研的主要对象。对这些信息的全面收集和科学评判可为新药研发立项提供正确参考和决策支持。因此，药学信息在新药研发立项中具有非常重要的作用。

1 药学信息在新药开发立项中的重要意义

新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品[1]。本文提到的新药，主要指已在国外上市但尚未在中国上市的一类新药，更确切是指治疗效果良好，而专利即将失效的国外热点化药品种。药学信息，也称为药物信息或药品信息，它的内容非常广泛，广义的药学信息包括了药学学科所有方面的信息，甚至还涉及大量的医学学科的信息。如药品的研发信息、药品专利信息、药品生产和上市信息、药品价格信息、药品的监督和管理信息、药学教育信息、药学各专业学科的信息、药物使用信息、疾病变化、耐药性、生理病理状态、健康保健信息等，都属于药学信息，几乎包括了药物的研发、生产、经营、检验、使用等全部的过程每一个方面的信息[2]。

自2007 年10 月1 日新修订的《药品注册管理办法》实施以来，企业的生存与发展逐渐从制剂改良转向新药开发，因此，新药研发立项工作的重要性日益凸显出来。而药学信息不仅是新药研发立项的基础，也是决策活动的起点和前提。基于客观药学信息和综合评估结果拟定的新药项目能够最大程度地规避政策风险、市场风险、经济风险和技术风险，降低研发成本，提高效益的最大化。

2 药学信息是新药立项的基础

新药立项要考虑四大要素，分别是政策、市场、经济、技术。针对这四个因素，需要以下药学信息予以支撑。

2.1 药学政策信息

药学政策信息包括新药品种的法律状态，亦称药品知识产权信息，特别是专利保护、行政保护、监测期保护情况，调研人员应明确所保护的地域（国家）、时间（专利期内或专利期外）、范围（包括化合物专利保护、制备路线保护、制剂保护等）、类型（发明、外观、实用），避免因检索不彻底造成的专利侵权。如果检索到某药在国外尚处于专利保护期内，调研人员应考虑是否可以另辟蹊径，通过化合物结构（基团、酸根、衍生物）的改变和优化来规避保护。另外，调研人员还应熟悉新药的快速审批流程，留意国家出台相关的政策如创新基金补贴等信息，为新药研发提供资金支持以节约研发成本。

2.2 药学市场信息

药学市场信息包括目标品种的基本信息、治疗信息、市场需求信息和竞争产品信息等。其中基本信息包括药品的Cas 号、通用名、商品名、化学结构、剂型、规格、原研厂家和研发时间、上市国家和时间等信息。治疗信息包括适应证、药理机制和分类、疗效、安全信息以及是否属于罕见病用药，这些药学信息可辅助调研人员估算市场容量，避免在投入较大研发成本后，所研发的新药因疗效不佳或安全性差而迅速退出市场，为患者和制药企业带来极大损失。市场需求信息包括患者的人口统计学和流行病学调查信息，这些药学信息主要用于分析用药现状和未来的治疗趋势，预测市场容量是扩大或萎缩。横向和纵向分析国内已上市和国外进口同类产品的疗效及市场占有率，调研目前正处于研发阶段的替代药品，进一步了解品种的市场价值和潜在风险。

2.3 药学经济信息

药学经济信息包括新药的前期内部调研和委托调研费用、原料药和制剂研发、生产成本估算（包括辅料、催化剂、研发生产人员费用等）、非临床研究和临床研究费用、新药申报费用、创新基金申报费用、参考该品种在国外的价格、了解国内外同类药品的价格走势信息等。

2.4 药学技术信息

药学技术信息包括生产制备工艺、质量标准参考、生产检验的仪器与设备条件、非临床和临床研究资料，研发和生产人员配置等，立项之前应调研以下药学信息：合成和制剂（包括原料、中间体和辅料）的专利信息、国内外药品、医药中间体合成与制剂研究资料文献综述、各国药典等，对研发的时间和所需的技术进行深入评估。

由此可见，在新药立项调研过程中，前期获得的药学信息越客观、越充分，对目标品种的分析就越准确。站在新药立项调研者的角度，对于这些信息还要进行甄别，任何盲目的决策都可能造成无法挽回的损失。同时，由于有价值的信息往往不能轻易获取，因此建立良好的信息通道和来源也很必要。下面针对药物研发的各个方面，结合检索流程介绍一些专业性的、综合的数据库和网站。

3 新药立项中药学信息的获取途径

3.1 药学政策信息检索

Pharmaprojects 是世界药物研制开发处于领先地位的智能型数据库。自1980 年建库以来含有30 000 多个品种。它监控着国际上处于研发活跃阶段的每一个重要新药，提供给客户产品开发的全面资料，每月都有1 000 余个药物更新。

调研人员首先可通过设定专利失效时间段（例如2011-2016 年）在Pharmaprojects 数据库中检索出未来5 年内专利将失效的品种目录，例如礼来的抗精神分裂症药Zyprexa（2011 年到期） 和默沙东的抗过敏药Singulair（2012 年到期）。锁定某个品种后，从Pharmaprojects 中可查得该药的Cas 号以及化合物专利号。除Pharmaprojects外，还有IMS Health 公司旗下的IMS R&D Focus、Thomson 公司的Thomson Pharma、Ensemble 数据库以及免费的Pharmalive 数据库等可供调研人员检索。

根据查得的Cas 号进入美国化学文摘（CA）或Scifinder 数据库检索与该化合物相关的期刊文献，根据首篇文献的发表年代判断该化合物是否已经失去新颖性（首篇文献的发表时间迄今已经超过20 年则无化合物专利保护），借此推断化合物专利是否失效。更精确的方法是利用专利号进入美国、日本、欧洲专利局或中国专利信息网、国家知识产权局网站检索，通过专利申请时间和批准状态判断品种的失效情况。确定将要开发的新药化合物不会引起法律侵权，是立项调研的首要目的和新药开发的大前提。

其次，国家食品药品监督管理局（SFDA）网站的法律法规、公告通告两个栏目和国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站的政策规章栏目提供了与新药申报相关政策法规信息，其中SFDA 网站的“数据查询—药品行政保护”栏目可查询1993 年以后进入中国的进口药品行政保护情况，中华人民共和国科学技术部网站的项目查询栏目提供了“国家重点新产品计划”、“创新基金项目”动态信息。通过收集这些信息，新药研发项目一旦启动，申报人员则可以通过提交相应的审查资料最终为新药开发获得政策和资金上的支持。

3.2 药学市场信息检索

上文提及的Pharmaprojects 等数据库亦可检索品种的基本信息。美国FDA 的Drugs@ 库、Dailymed 数据库可查询新药的说明书，欧洲EMEA 的人用药品公众评估报告可查询该品种在欧洲的疗效评价信息，根据说明书和人用药品公众评估报告可了解该品种的生产厂家、适应证和安全性信息。以Singulair 和Zyprexa 为例，分析其治疗领域，抗过敏药Singulair 的适用人群大于抗精神分裂药物Zyprexa 的适用人群，意味着前者的市场容量大于后者。但还需研究竞争产品信息，检索到与Singulair 处于相同或相似治疗领域或药理分类下的药物有孟鲁司特、扎鲁司特、苯噻羟脲、布地奈德等，依次检索这些药物的适应证、疗效、给药途径、用法用量和安全性等信息，将这些信息与Singulair 逐项对比，最终确定该药是否具有研发价值。在新药疗效的研究与比对中，以下数据库提供了丰富的临床信息。

Facts & comparison 数据库创建于1945 年，2010 版主要收载了22 000 余种处方药（包括国外上市国内未上市品种）以及6 000 种非处方药的通用名、商品名以及别名和类别名称；使用了3 000 多个图表和表格从多个方面对比描述药物的性质，同一药物组中药物疗效对比信息非常丰富和专业。

Miromedex 的Drugdex 数据库是1974 年Micromedex公司建立的基于证据的临床医药知识专业数据库。它主要针对药品临床使用信息，以药品通用名称为线索编撰，再经国际专家评审而成的独立专论。其中药品涵盖FDA批准药、在研处方药、非处方药、非美国制剂，共收录超过2 300 个药物专论。每篇专论详细探讨每个药物的使用情况，其中引用了大量的案例、文献来源和药物治疗的比较信息，信息量极大，每季度更新一次，具有很高的参考价值和权威性。

此 外，Drugdex-Trade name drugs 和Martindale Tradename Products 数据库可查询同种活性成分的不同制剂、商品名和上市国家情况。有助于了解目标新药在其他国家的上市情况。

3.3 药学经济信息检索

国外的Drugstore、Michigandrugprices 网站可以检索到某些已在国外上市、中国尚未开发的新药制剂价格，一些国外企业的官方网站、财务报表分析中也涉及有与该品种相关的价格、销售信息。由于新药的研发和生产涉及多种化合物、医药中间体，分子结构不同导致化合物的价格各不一样，成本估算方法较为复杂，在这里暂不作介绍和探讨。

3.4 药学技术信息检索

技术信息主要是指新药的制备工艺、临床研究资料等，对这些信息进行初步评判，确定企业是否具有相应的研发能力和生产条件。比如有的新药化合物性质特殊，小试可以达到制备条件，但中试和放大生产时存在温度条件无法达到、易燃易爆、对环境危害较大、反应周期长、收率不佳等一系列问题。因此，这就要求立项人员初步筛选出一些制备路线并对路线的专利情况进行评判，然后提交给研发人员，研发人员再根据已有的路线进行优化，最终确定新药的制备工艺。这期间贝尔斯坦数据库可提供参考信息。

化学文献数据库贝尔斯坦包括1 000 万余个化合物，2 250 万余个反应，96 万余篇文献。主要数据的索引分为3 部分：化学物质部分收集了结构信息及相关的事实和参考文献，包括化学、物理和生物活性数据；反应部分提供化学物质制备的详细资料，帮助研究人员用反应式检索特定的反应路径；文献部分包括引用、文献标题和文摘，化学物质部分和反应部分的条目与文献部分有超链接。用户可以用反应物或产物的结构或亚结构进行检索，更可以用相关的化学、物理、生态、毒物学、药理学特性、以及书目信息进行检索。除了贝尔斯坦外，美国化学文摘开发的Sciencefinder 数据库也在新药研发过程中使用频繁，免费的制备工艺数据库还有药物在线的有机反应数据库、国际药用辅料协会网站等。

一直以来，新药在国外的研发与申报的临床资料被各制药公司视为商业机密保护，调研人员很难检索得到相关信息。但我们利用新药代码或药名在Medline 等文摘型数据库中进行广泛检索，也可收集到与该品种临床研究相关的文献。此外，美国国立图书馆的Clinicaltrials 数据库可查询到新药部分临床研究信息。

Clinicaltrials 始建于2000 年，包括在全球174 个国家的96 962 个临床研究（每天都有新增），可根据药物名称或新药代号检索已上市药物的临床研究以及未上市药品各阶段的临床研究信息。这些信息包括委托研究的单位、研究机构、受试者情况和数量、研究目的（适应证、剂量等）、研究的状态（结束或正在进行）、剂量方案等信息，有的临床研究会把研究结果所发表的文献地址列出来。除Clinicaltrials 外，毒理数据库TOXNET 也可为临床调研提供药学毒理信息。

综上所述，新药立项调研关系到制药企业的研发战略能否顺利实施，关系到新药研发的成败。新药研发风险很高，药学信息调研应先行。只有全面收集药学信息，加以科学地进行分析与评估，才能使企业在不断变迁的医药环境中赢得主动和先机。

[1]中华人民共和国药品管理法实施条例[S]. 北京:国家食品药品监督管理局，2002.

[2]杨世民. 医院药事管理[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：178-179.