髓样细胞触发受体-1在疾病中的作用

刘 娜（综述），龙 尧（审校）

（广东医学院附属医院，广东湛江 524023）

髓样细胞触发受体（TREM）是一种新型的炎症激发受体，是表达于中性粒细胞、单核细胞等髓样细胞的细胞膜表面受体。它属于免疫球蛋白超家族成员，其介导的信号转导通路在炎症反应的发生和级联放大中起重要作用。其天然配体尚不明确，表达主要受细菌、真菌及细菌代谢产物脂多糖（LPS）上调，通过激活中性粒细胞及单核细胞引起白介素-8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症前化学增活素的分泌，从而在炎症反应中发挥重要作用[1]。

1 TREM的结构

TREM是近年发现的表达于髓样细胞的免疫球蛋白超家族活化受体，目前已确认的至少有5个成员，而TREM-1是较早由Bouchon等[1]发现并报道的TREM成员。它选择性地表达于血液中性粒细胞和单核细胞，并能被细菌中的LPS上调。TREM-1的基因位于人类6号染色体，含234个氨基酸，氨基酸序列开始于一个疏水性的信号缩氨酸。胞外区由一个单独的免疫球蛋白V区结构域构成，跨膜区包括一个带正电的赖氨酸残基，胞质区仅由几个氨基酸组成。TREM-1结合糖基后分子量为30 kD，未结合糖基为26 kD。它通过关联信号转导分子DAP12（DNAX activation protein of 12000）向细胞内传导活化信号。

2 TREM-1信号转导

TREM-1属于与单核-巨噬细胞受体有关的一个受体家族，靠DAP12的帮助，能激活下游信号活动。DAP12是新型的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）支撑的跨膜接头分子，表达于自然杀伤细胞、单核细胞、树突状细胞及巨噬细胞表面。DAP12及其相关分子在活体炎症中的作用尚不明确[2]。在反转录聚合酶链反应实验基础上，Gibot等[3]发现，感染期间TREM-1 mRNA水平增加，表明TREM-1的上调可能与基因转录的增加有关。Bleharski等[4]的实验证实，单核细胞上的TREM-1的活化能促使炎症因子如巨噬细胞炎症蛋白-1α及IL-8的大量产生。TREM-1在与能激活TLR的细菌配体的结合作用中，也协同性地增加了炎症因子TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生。同时抑制抗炎症因子IL-10的产生。TREM-1通过DAP-12胞质区中的ITAM来传递活化信号。当ITAM中的酪氨酸被磷酸化，便可与syk酪氨酸激酶的st12结构域相结合，进而激活细胞外信号调节激酶（ERK）信号转导途径，引起细胞内Ca2+动员，最终导致细胞分泌促炎因子并表达于细胞表面[1]。但目前TREM-1的信号转导尚未完全阐明。

3 TREM-1在疾病中的作用

3.1 脓毒症

脓毒症是一种复杂的临床综合征，通过感染引起有害的宿主反应。炎症反应的发生始于机体内在受体TLRS（toll-like receptors）。它可识别微生物相关分子，如LPS。正常的炎症反应可使病原体、组织修复及炎症反应相关物质清除；但有些炎症反应可避开机体的免疫系统，促炎症介质持续释放导致全身性的炎症反应[5]。机体最初抵御病原体的入侵是直接进行的。固有的宿主免疫应答可阻止病原体增殖，直到出现由T、B细胞介导的各种适应性反应。固有反应包括协调效应细胞如吞噬细胞及自然杀伤细胞的活动，它们可表达大量的膜结合受体，TLRS可检测微生物的结构，如LPS、脂膜酸、鞭毛蛋白及细菌DNA，它们都能存在于各种微小的有机体中[6-8]。固有的效应基因也可表达免疫球蛋白超家族及凝集素超家族成员，它们可识别诸如主要组织相容性复合物及CD47的内源结构[9]。这些受体含有免疫受体酪氨酸抑制性基序，它可对酪氨酸磷酸酶起间接抑制作用。TREM-1的信号通路发放信号使炎症反应扩大，但其信号对机体内环境稳态的恢复起负调节作用。有报道称单核细胞可释放可溶性的TREM-1，它在细胞外环境通过捕获及中和TREM-1配子体（TREM-1配子体可能是细菌产物或炎症反应诱导产生的内源分子）从而减轻炎症反应[10]。Wong-Baeza等[11]通过实验证实膜结合型 TREM-1（mTREM-1）及可溶性 TREM-1（sTREM-1）水平的改变不是由LPS的活动引起的，但大量的LPS可使细胞表面TREM-1表达增加，从而推测TREM-1的表达处于转录后水平。转录后调控是控制促炎症介质表达的重要机制。TREM-1 mRNA在静止细胞中是短期存在的，但通过TLR激动剂如LPS刺激可使其mRNA变得稳定且有效转录。Gibot等[12]的实验表明，可溶性的TREM-1在脓毒症小鼠的腹腔灌洗液中显著增加，但在假手术组却很难检测出，说明在脓毒症时膜结合TREM-1在中性粒细胞及单核-巨噬细胞中的表达明显增加。笔者推测这种蛋白质或许可作为诊断感染性疾病的有效手段，同时也促使我们进一步测定血浆可溶性TREM-1的浓度，从而对脓毒症和其他严重的全身非感染性炎症进行鉴别。

3.2 纤维囊泡症

纤维囊泡症（CF）是一种遗传多效性疾病，它由基因编码的氯化氢途径失常引起，即CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）表达异常。这种糖蛋白表达于一些上皮细胞，控制跨过细胞膜的氯化物通量，下调经上皮的钠转运，调节活性钙氯化物通道及钾通道，对胞吐作用也有帮助[13]。CF的临床特征包括初期的器官损伤（胰腺、静脉窦、肝脏及肠道）及紧接的并发症如营养不良及糖尿病。但CF的发病及死亡大多由慢性气道细菌感染及肺部炎症引起[14]。反复多种微生物感染导致90%的CF患者肺组织渐进性坏死，肺功能下降，最终呼吸衰竭死亡[15]。CF患者体内经常寄居多种病原体，但其机制尚不完全清楚，可能与患者先天性免疫系统缺陷有关。TREM-1被认为是免疫反应中的一个关键成分，它可显著增强微生物产物中白细胞的活动性[1,16]。Fresno等[17]发现，TREM-1水平在CF患者的外周血单核细胞中的表达显著降低。单核细胞中存在内毒素耐受性位点，此现象并非由于TLR的低活化，可能与TREM-1的表达下调有关。对于多种微生物导致肺部感染的CF患者，至少有一部分患者存在内在免疫系统缺陷，而TREM-1的表达在CF患者免疫系统缺陷中起着极其重要的作用。如果能进一步弄清楚TREM-1在CF患者单核细胞中的表达，将对诊断及治疗有很大帮助。

3.3 肺部疾病

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是渐进式发展的不可逆的气流阻塞从而导致的一种异常的气道炎症反应[18]，是一种日益被公认的全身性疾病，是与逐渐增加的血清标志物有关的全身性炎症。在COPD患者血中发现很多增加的介质，从而表明患者存在持续的全身性炎症[19]。这种炎症反应的起源尚不明确，但推测与很多机制有关，包括吸烟、组织低氧、遗传因素[20]或气道持续的细菌繁殖[21-24]。有研究者曾选择12份COPD 患者的血清[GOLD stages Ⅰ～Ⅳ，FEV 为（51±6）%]及10份健康志愿者的血清用ELISA法对sTREM-1作回顾性分析。在健康受试者中，sTREM-1水平较低（0～5.9 ng/ml，平均0.25 ng/ml），而COPD患者sTREM-1水平显著升高（6.2～41.9 ng/ml，平均 11.68 ng/ml，P＜0.05）。 此外，sTREM-1 的血清水平与肺功能损伤呈明显负相关。从而推测sTREM-1的血清浓聚物在COPD患者中是增加的，检测患者血清sTREM-1水平，可反映病情的严重程度。实验表明，临床稳定的COPD患者其血清sTREM-1水平是增加的，同时也证实sTREM-1的血清水平与疾病的严重程度存在相关性。sTREM-1对COPD患者来说或许是有用的标志物。在后续的研究中需要证实sTREM-1在这一患者群体中真正的诊断价值。

有实验显示，在恶性胸腔积液及肺癌早期阶段，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞有TREM-1的表达。TREM-1的高表达或许对癌症临床及病理分期有较高的预测。外科手术的肿瘤样本中被癌细胞侵犯的巨噬细胞TREM-1阳性仅仅反映肿瘤浸润了巨噬细胞，其过表达低氧敏感性转录因子如HIF-α、IL-8及血管内皮生长因子[25-26]，这些因子继续促成肿瘤血管的发生并且与不良预后相关[25]。同时他们发现肺癌细胞可以迅速刺激早期离体的外周血巨噬细胞中TREM-1的表达及致炎细胞因子的产生。TREM-1是非小细胞性肺癌（NSCLC）存活者的独立预测因子，可能涉及肺癌的病情演变过程。在NSCLC患者肿瘤组织中TREM-1表达增加预示着癌症复发的可能性增加及存活率降低。在癌症进程中TREM-1及炎症反应可能起着非常重要的作用。TREM-1可能是抑制其传导通路，阻断特定的炎症应答，调停癌症进程的一个新的定向的治疗靶点[10,27]。

3.4 其他疾病

Wang等[28]通过检测急性胰腺炎患者外周血白细胞中TREM-1的表达发现其在急性胰腺炎患者白细胞中的表达明显高于正常健康人，其表达量与疾病严重程度有关。在急性胰腺炎的不同临床阶段，TREM-1 mRNA的表达具有显著性差异。在重度胰腺炎恢复阶段，TREM-1的表达明显降低，预示着TREM-1的表达与疾病进程有关。此研究对急性胰腺炎的病因学及发病机制有帮助。通过阻断TREM-1的表达或许能够为急性胰腺炎提供有效的治疗方法。钱如云等[29]认为TREM-1与子宫内膜异位症的发病有密切联系，可能成为一个潜在的治疗靶点。

4 问题与展望

目前，TREM-1的配体分子参与免疫应答的信号转导途径尚未完全阐明。TREM-1基因敲除的动物模型也尚未建立起来。TREM-1家族是否还会有更多的成员发现，其他成员与疾病的诱发或发生是否有紧密联系尚不清楚。TREM-1家族的研究在医药卫生领域有着广阔和光明的前景。

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