他汀类药物的药理与临床应用

庞国强

（北京航天总医院心内科，北京 100076）

他汀类药物是目前临床医师及医学媒体关注的热点名词，其实“他汀”只是这类药物的俗称，其学名叫作三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，此名有些拗口。相比之下，“他汀类”这一俗名易读、好记，因此约定俗成，得到了广泛应用，其学名则多见于专业书籍。这类调脂药物叫作“他汀类”的原因在于，这类调脂药最早在我国应用的都是进口药物，它们的英文名里都含有“statin”这个词尾，音译过来，就是“他汀”，他汀类调脂药是目前临床上重要的药物，临床工作中既有过度应用，更有应用不足。本文以综述形式介绍此类药物的作用机制、临床应用及最新进展。

1 药理作用

他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是HMG-CoA还原酶的结构类似物，通过多种途径发挥调脂作用[1]：①竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇合成，这是HMG-CoA还原酶抑制剂的主要作用机制。②促进低密度脂蛋白（LDL）受体的转录，使肝脏内LDL受体增多，促进血液内LDL向肝内的转移，导致LDL及其前体IDL从血液内清除增加。③使细胞内胆固醇库耗竭。④改变极低密度脂蛋白（VLDL）的组成，并使其生成减少，同时从血液内清除增多。⑤由于胆固醇合成被抑制，因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少。

2 临床应用

他汀类药物最初主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂血症的治疗[1]，包括杂合子家族性高胆固醇血症和其他原发性高胆固醇血症，也可用于遗传性家族性高脂血症引起的混合性高胆固醇血症和高三酰甘油血症。随着研究的深入，近年来许多证据表明，他汀类药物除了明确的降低胆固醇作用之外，还发挥着许多非调脂作用，包括抑制炎症介质的释放和血小板的聚集、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制系膜细胞增生、抗感染和免疫调节反应等，并在应用指征上远远超出最初的适用范围。以下就他汀类药物的最新研究进展作一介绍。

2.1 在冠心病方面的应用

5个大规模随机临床调脂药物试验[2]（4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS）证实，确诊冠心病的患者可以从他汀类药物治疗中明显获益。这5个服用他汀类调脂药物、用随机双盲安慰剂对照法进行的一系列长期的冠心病一级或二级预防研究，取得了大致相似的结果。共同证实调整血脂水平，尤其是LDL-C降低30%以上，可使冠心病的发病率及死亡率明显下降。在冠心病方面的应用是近年来他汀类药物里程碑式的突破进展。尤其在可致死的急性冠脉综合征中，在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治疗的同时，应用他汀类药物进行调脂治疗，并通过他汀类药物的非调脂作用，改善血管内皮功能、抑制炎症介质的释放和血小板的聚集、稳定动脉粥样硬化斑块等，可有效降低急性冠脉综合征患者急性期病死率和改善心肌缺血症状，改善患者预后[3]。同时，目前在临床实践中，他汀类药物在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）及冠状动脉旁路移植术（CABG）中有着不可或缺的作用。

2.2 在心力衰竭方面的应用

他汀类药物相关的大规模临床试验，如北欧辛伐他汀生存研究（4S）、胆固醇和冠心病复发事件研究（CARE）等证实他汀类药物治疗可以降低心力衰竭的发生率和住院率。一项对缬沙坦心衰研究（Val-HeFT）的回顾性事后分析，探讨5010例轻至中度心衰患者在基线时使用他汀类药物对终点事件的影响。结果表明，使用他汀类药物可以在2年内显著降低心衰的死亡风险，并且缺血性心衰患者较非缺血性心衰患者更多地从他汀类药物治疗中受益。然而大规模前瞻性的CORONA研究却得出阴性结果[4]。因而目前临床上将他汀类药物应用于慢性心衰患者仍需谨慎。有待于更多的大规模前瞻性随机对照临床研究结果，才能最终明确对慢性心衰患者是否应给予他汀类药物治疗。

2.3 免疫调节和抗感染作用

研究表明，普伐他汀和辛伐他汀能够抑制体外培养的淋巴细胞的功能，可调节T细胞的活性。有学者认为，免疫调节作用可能是他汀类药物除降脂以外的新的药理作用。他汀类药物可能成为一种新的免疫抑制剂，用于炎性疾病的治疗。临床研究发现，普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有显著降低C-反应蛋白（CRP）水平的作用，这就为他汀类药物具有抗感染作用的理论提供了证据。近年来许多临床研究结果显示，他汀类对顽固的类风湿性关节炎（RA）有效，对于耐多种抗风湿病药的慢性RA患者来说，目前广泛使用的他汀类可能有效，其可控制RA对骨和软骨的破坏[5]。目前还不明确是否所有他汀类药物都具有抗感染效应，这仍然需要大量的动物实验、体外实验及临床数据的支持，是否能够在临床上广泛应用，有待于循证医学证实。

2.4 抑制肾脏细胞的增殖作用

多种进展性肾小球疾病中，系膜细胞活化和增殖起关键作用，导致细胞外基质增加。在肾病综合征动物模型的研究中，他汀类药物可以减轻肾脏结构和功能的恶化。他汀类药物使缺乏HMG-CoA还原酶的突变细胞停滞在细胞周期G1期，补充胆固醇不能逆转此作用，说明他汀类药物对肾脏病变的作用至少部分与其对细胞的直接作用有关。辛伐他汀和洛伐他汀能呈剂量依赖性抑制PDGF、内皮素、血管紧张素Ⅱ诱导的系膜细胞DNA合成和PDGFβ链基因表达；减轻脂多糖诱导的肾脏系膜细胞核转录因子（NF-κB）活化。近年来，临床研究发现，早期应用他汀类药物可延缓糖尿病肾病的发生和发展，已经证明他汀类药物能够阻止肌酐清除率下降，延缓肾衰竭[6]。

2.5 在抗肿瘤方面的应用

他汀类药物对肿瘤细胞有直接抑制作用，他汀类药物可抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。实验表明，洛伐他汀使表达活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24细胞系停滞在G1期，G2期延长，并使与增生相关的核蛋白Ki-67表达下降，上述作用可被加入外源性的甲羟戊酸所纠正。近年研究结果表明，他汀类药物可使结肠癌的发生率降低50%，乳腺癌发生率也显著降低[7]。目前认为肿瘤细胞具有无限的增殖能力，细胞凋亡减少，他汀类药物可以抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。

2.6 治疗骨质疏松症

他汀类药物可有效治疗骨质疏松症，尤其是绝经期妇女和老人。他汀类药物可稳定骨量，通过骨的重建，使损失的骨再生。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶，故可降低肝脏胆固醇的生物合成。通过阻抑该还原酶，其后的代谢物甲羟酸也将被抑制。而甲羟酸可抑制骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的启动子，这可解释他汀类药物对骨组织的生物效应。目前的研究目标是找到可增加BMP-2基因启动子产生小分子物质，而洛伐他汀可能正是这种小分子物质。他汀类药物具有激活成骨细胞、促进骨合成代谢作用，这一作用为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的方法[8-10]。

2.7 预防痴呆

他汀类药物同时具有降低阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆症风险系数的功效，这可能与他汀类药物降低胆固醇水平，减轻病理性淀粉样物在脑内沉积，从而降低AD的发病有关。Sparks等[11]对AD患者应用阿托伐他汀治疗1年后发现，阿托伐他汀在6个月时即可明显改善轻、中度患者的认知和记忆功能。服用他汀类药物的患者患AD的可能性比那些非高脂水平患者及服用其他降脂药的患者下降70%。流行病学调查结果也肯定了他汀类药物在降低AD及痴呆危险性方面的重要作用[9]。

2.8 抗微生物作用

2001 年，Liappis等回顾性分析了388例脓毒症患者，发现服用他汀类药物与不服用他汀类药物患者的总体死亡率（6%与28%）与全因死亡率（3%与20%）显著不同。第47届美国抗微生物制剂和化疗会议（ICAAC）上的3篇研究提示，他汀类降脂药的部分产品具有抗菌活性。这些体外抗菌活性研究结果与先前的一些流行病学调查结果相吻合，即服用他汀类降脂药患者发生感染的危险性明显降低。在抗真菌作用的调查中，6种他汀类药物均表现出抗酵母菌活性。目前认为他汀类药物对感染性疾病的治疗效果可能源于其免疫调节和直接抗菌作用。

2.9 预防房颤发生

有资料显示，他汀类药物可降低各种类型房颤的发生率或复发率。Patel等[12]对有关他汀类药物与房颤的相关临床研究进行Meta分析，结果显示，使用他汀类药物可使房颤总的发生率减少45%，但其机制不完全清楚，可能与改变心脏离子通道与载体、抗感染作用、电重构、改善自主神经功能等多环节相关，从而成为潜在的预防房颤药物。

2.10 在脑卒中方面的应用

SPARCL研究显示阿托伐他汀80 mg/d可降低轻度血脂升高、近期发生过脑卒中或TIA而无冠心病史的患者的再发脑卒中风险的16%[13]。研究证实，辛伐他汀可以降低血管阻力，增加血流量，改善脑血管供血状态。

3 常见他汀类药物的用法及用量

目前临床常用的他汀类药物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。研究证实，他汀类药物的降胆固醇疗效呈剂量依赖性。其常用剂量为：洛伐他汀和普伐他汀口服20 mg/d，洛伐他汀最大剂量为80 mg/d，普伐他汀最大剂量为40 mg/d；辛伐他汀常用量为20～40 mg/d，最大剂量为80 mg/d；阿托伐他汀常用量为10～20 mg/d，最大剂量为80 mg/d；氟伐他汀常用量为20 mg/d，最大剂量为80 mg/d[10]。特别指出的是，临床用量须遵循个体化原则，国人较欧美人种用量小。由于胆固醇合成的昼夜特点，14:00～16:00胆固醇合成最为缓慢，夜间合成高，本类药物如每天给药1次，则应在睡前服用。

4 他汀类药物的不良反应及处理

同其他药物一样，他汀类药物也有各种不良反应。

4.1 胃肠道反应

他汀类药物用药期间少数患者可出现恶心、呕吐、食欲减退、腹胀等消化系统症状，症状多与用药剂量有关，多为轻度，药物减量或停药后，消化道症状可减轻或消失。

4.2 肝脏损害

他汀类药物主要通过肝脏细胞CYP4503A4代谢，可导致剂量依赖性、无症状的转氨酶升高，可产生肝毒性，其发生率为1%，多发生在开始用药后的3个月内。如服药后有肝酶升高应查找原因，未达正常上限的3倍不需要立即停药，但要在近期复查肝功能，并服用保肝药物。如果持续升高大于正常上限的3倍应停药，停药后肝功能损害尚可逆，但要检测肝功能至恢复正常。他汀类药物引起肝衰竭临床罕见。

4.3 神经系统症状

他汀类药物引起神经系统变化较少见，可出现头痛、失眠、视觉障碍、眩晕、感觉异常等。

4.4 肌肉肌病

他汀类药物治疗期间可能引起的肌病中最常见的为肌痛，指肌肉疼痛或肌无力，其肌酸激酶（CK）正常。严重的不良反应是肌炎，定义为肌肉疼痛、无力，以四肢近端肌肉明显，伴CK升高，若血清CK＞10倍以上，则表明发生了横纹肌溶解症。单一使用他汀类药物，肌病发生率通常低于0.04%，横纹肌溶解症发生率更低[14]。上述不良反应多发生于老年、服药剂量过大或与吉非贝齐合用的情况下。肌肉症状不能耐受者无论CK水平如何，均应停用他汀类药物。CK增高但无肌无力症状者可进行临床观察，但CK＞5倍以上应停用他汀类药物，及时停药后肌病还是可以逆转的。一旦发生横纹肌溶解症，病情凶险，可出现急性肾功能不全、酸碱失衡、电解质紊乱、DIC、休克等，处理上除立即停药外，还需要补充血容量、利尿，增加肾小球滤过率，如进行性肾功能不全，则需要血液透析治疗。

为避免严重不良反应，需要定期检测肝功能、CK、血脂水平，首次服用他汀类药物后1个月检查1次，其后每2～3个月检查1次，若降至理想水平并得以保持，则半年至1年检查1次。

5 总结

他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及二级预防，并且疗效显著，已经为临床试验证实，在医学界达成共识。在其他多个方面亦显示出良好的应用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广泛接受。在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药，同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。

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