308例氟喹诺酮类药致不良反应分析

黄晓虹，张晓娟，廖广仁（广东省医学科学院/广东省人民医院药学部，广州市 510080）

氟喹诺酮类药属化学合成抗菌药，通过作用于细菌脱氧核糖核酸（DNA）而起杀菌作用。近20年来该类药物发展迅速，众多品种相继面世，在感染性疾病的治疗中发挥了重要作用。由于该类药具有抗菌谱广、体内分布广泛、半衰期长、使用方便等特点，在国内临床应用非常广泛。与此同时，临床报道的有关其药品不良反应（ADR）也不断增多，有些甚至造成严重后果。本文对国内近年来公开发表的有关该类药物的ADR进行回顾性分析，以了解其致ADR发生的特点及规律，旨在促进临床合理用药。

1 资料来源与方法[1～11]

通过检索1994年1月～2009年6月中国医院数字图书馆（CHKD）期刊全文数据库收载的中文医药卫生期刊，经剔除重复报告和综述后，共收集到有效文献231篇，共308例有关氟喹诺酮类药致ADR。通过查阅文献全文，自行建立Excel数据库，对患者性别、年龄、药品名称、给药途径、ADR发生时间、ADR累及器官或系统及临床表现及ADR转归等进行统计、汇总、分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

308例ADR中，男性152例，女性156例，分别占ADR总例数的49.35%、50.65%，男女比例为0.97∶1；年龄最小为未出生的胎儿，最大为95岁，平均年龄49.6岁。发生ADR患者的性别与年龄分布见表1。

表1 发生ADR患者的性别与年龄分布Tab 1 Distribution of sex and age in patients withADR

2.2 引发ADR的药品及给药途径

文献中引发ADR的氟喹诺酮类药品种共12个，其中左氧氟沙星致ADR例数最多，为61例，占19.81%；其次为环丙沙星，例数为44例，占14.29%。静脉滴注的有236例，占76.62%，所占比例最高；口服的有69例，占22.40%；外用（滴眼、外涂、雾化吸入）3例，占0.97%。引发ADR的药品及给药途径分布见表2。

2.3 ADR发生时间分布

在用药初期、用药过程中、用药后均有可能出现ADR，ADR发生时间最快为2 min，最迟为连续用药至32 d后才发生。ADR发生时间分布见表3。

表2 引发ADR的药品种类及给药途径分布Tab 2 Varieties of drugs and route of administration that inducedADR

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Time distribution ofADR occurrence

2.4 ADR累及器官或系统及临床表现

氟喹诺酮类药致ADR累及多个器官或系统，临床表现也不同，主要表现为皮肤及其附件损害、神经系统损害、消化系统损害、过敏性休克等。由于部分ADR累及多个器官或系统，故总的ADR例数（345例）多于实际报告例数（308例）。ADR累及器官或系统及临床表现见表4。

2.5 严重ADR涉及的品种及转归情况

ADR级别分为一般和严重。其中一般的有273例（占88.64%），严重的有35例（占11.36%），其中包括10例死亡（占3.25%）。严重ADR涉及药品及转归情况见表5。

3 讨论

由表1可知，在308例ADR患者中，男女比例无明显差异，表明氟喹诺酮类药致ADR与性别无关。从年龄分布来看，未成年组（≤17岁）所占比例最少。未成年患者是否能使用氟喹诺酮类药是个值得争议的话题，文献中有5例是18岁以下患者用药后引发ADR，有1例是孕妇怀孕5周时服用氧氟沙星5 d，8个月时B超发现胎儿四肢短小[1]。由于氟喹诺酮类对幼龄动物有关节软骨损伤，药品说明书均注明18岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用。但近年来国内外越来越多的资料证实，许多小儿接受喹诺酮类药治疗后，并未出现软骨关节损害。临床医师必须明确只有在满足以下2个条件的情况下才能对患儿采用氟喹诺酮疗法：其一（最常见）是在没有其他疗法可供选择的严重感染下；其二是如果不用氟喹诺酮疗法有可能危及患儿的生命[2]。在这种利大于弊的情况下选用氟喹诺酮类药，建议医师与患者监护人签署《知情同意书》，以免造成医疗纠纷。

表4 ADR累及器官或系统及临床表现Tab 4 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

表5 严重ADR涉及的药品及转归情况Tab 5 Drugs involved in severeADR and outcomes

由表2可见，静脉滴注给药致ADR的比例（占76.62%）明显高于其他给药方式，这与国内相关报道[3]一致，建议临床根据患者的病情选择合适的给药方式，当患者病情一旦改善，及时由静脉给药改为口服，以预防、减少ADR的发生。

本组资料共统计到致ADR的药品有12种，其中左氧氟沙星发生ADR的比例较高（占19.81%）。近年来此药ADR报道不断增多。2009年5月《药品不良反应信息通报》第22期公布了左氧氟沙星严重的ADR，提醒临床应警惕该药的ADR。

ADR累及多个器官或系统，其中神经系统损害所占比例较高（占30.43%），主要表现在精神异常（兴奋、幻听、烦躁等）和诱发癫痫等方面。这是由于此类药物有一定的脂溶性，可通过血脑屏障进入脑组织，阻滞抑制性递质氨基丁酸与受体结合，使神经中枢系统兴奋性增高[4]，对有中枢神经系统疾病及癫痫患者应慎用。其次是皮肤过敏反应（占20.58%），主要是皮疹和光敏性药疹，光毒性反应是氟喹诺酮类的特有ADR，曾发生过光毒性反应的患者应慎用或晚上服用，服药期间尽量避免太阳照射[5]。文献中有2例表皮坏死松解症，属于严重的皮肤反应，其中1例中毒性表皮坏死松解症导致患者死亡，1例大疱性表皮坏死松解症经治疗后好转。过敏性休克属于严重的过敏反应，涉及多个系统，造成全身性的损害，故用药初期一旦发生胸闷、恶心、寒战、血压下降、呼吸困难等过敏症状，应立即停药，马上进行抢救。对有喹诺酮类过敏史的患者应禁用。消化系统的损害主要是胃肠道反应，表现为腹痛、恶心、呕吐等，因此静脉滴注速度宜慢，滴注100 mL时间应≥1 h，用药前最好进食。氟喹诺酮类药还会导致血糖异常，特别是加替沙星，高血糖症的发生率高于低血糖，且与患者有无糖尿病史无关。2006年百时美施贵宝公司主动召回该药[6，11]，但至今国内厂家仍大量生产和销售，临床上要提高警惕，对糖尿患者和胰岛素功能不全的患者应慎用加替沙星。

综上所述，临床上必须高度重视氟喹诺酮类药ADR的监测，严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书合理用药，以减少ADR的发生。

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