血清炎性细胞因子在急性脑出血并中枢性高热的表达及意义

伍嘉坚 詹彩文

广东新兴县人民医院 1)神经内科 2)康复科 新兴 527400

中枢性高热(central high fever,CHF)是脑出血(intracerebral cerebral hemorrhage,ICH)的常见并发症,前者对ICH的病理生理变化及患者预后不利。为探讨CHF的机制,本研究检测了ICH患者并发CHF治疗前后血清炎性细胞因子TNF-α及IL-6的含量,发现物理降温结合冬眠合计疗法对以上细胞因子有显著下调作用,且同时伴有WBC及CRP的下降,这初步提示免疫学反应在CHF的发病起到关键作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 32例ICH合并CHF患者均来自我院神经内科,男21例,女11例;年龄 49～73岁,平均(61.8±12.7)岁;发病至送院时间最短2 h,最长27 h;发病至出现CHF时差最短13 h,最长42 h;病史方面,有明确高血压病史 27例,合并明确动脉瘤者3例,有中风家族史9例,合并高脂血症17例;临床类型方面,基底节出血23例,脑叶出血4例,原发性脑室出血2例,小脑及脑桥出血各 1例;出血量方面,最小12 ml,最大 35 ml。

1.2 治疗方法

1.2.1 基本治疗:所有患者送院后立即行头颅CT检查以明确诊断,经出血量判断及综合病情评定,并经家属同意,均行内科保守治疗,后者包括生命征监测、保持呼吸道通畅、控制血压、降低颅内压、维持水电解质平衡等。

1.2.2 CHF的治疗:高热期间每隔4 h肌内注射氯丙嗪25mg,异丙嗪25mg;或用5%葡萄糖液500 ml加氯丙嗪 100mg、异丙嗪100mg静滴。此外,在患者头部置冰帽,将降温毯置于背部,同时减少盖被及衣服,并根据病情设置毯面温度为30℃～34℃[1]。

1.3 观察指标 分别于发现CHF即刻至体温稳定24 h后,抽取静脉血5 ml,作以下检测。

1.3.1 细胞因子:先收集10名健康人新鲜静脉血5 ml,分别用人血清ELISA试剂盒(购自上海基峰生物科技有限公司)检测TNF-α及 IL-6含量,作为参考值;用同法检测患者治疗前后TNF-α及IL-6含量。

1.3.2 CRP及WBC:用人血清ELISA试剂盒(购自厦门慧嘉生物科技有限公司)检测CRP含量(包括32例患者及10名健康人);检测WBC计数、NE计数及百分率。

2 结果

2.1 细胞因子 TNF-α及IL-6的参考值分别为(314.4±74.1)及(67.8±14.7)pg/ml,ICH患者高热时以上两值显著高于参考值(*P＜0.05);经冬眠治疗体温稳定24 h后,以上两值较高热时显著降低(#P＜0.05)。CRP的参考值为(31.2±7.5)μ g/ml,其治疗前后的变化趋势与 TNF-α及 IL-6相似。见表1、图 1。

表1 退热前后 TNF-α、IL-6和CRP含量的比较 ()

表1 退热前后 TNF-α、IL-6和CRP含量的比较 ()

与参考值比较,*P＜0.05;与高热时比较,#P＜0.05

2.2 相关性分析 以CRP为自变量,TNF-α与CRP的相关系数r=0.910,P=0.000;IL-6与CRP的相关系数r=0.879,P=0.001;TNF-α与IL-6的相关系数 r=0.902,P=0.000;以上三者两两呈显著正相关性(图2)。

2.3 WBC、NE计数及百分率 高热时患者多数未出现明显细菌感染征象,但白细胞计数明显升高,且中性粒细胞绝对值及百分率均较正常值显著升高。经物理降温及冬眠治疗,以上指标均显著下降。见表2。

表2 退热前后WBC及其计数和百分率的比较 ()

表2 退热前后WBC及其计数和百分率的比较 ()

时间 WBC(×109/L) NE计数 NE%高热时 8.6±3.0 4.02±1.34 80.4±11.2退热后 5.2±2.1 2.23±0.75 61.3±10.7 P 0.021 0.034 0.041

2.4 CHF再发情况 经物理降温结合冬眠治疗,最短4 h退热,最长22 h退热;32例患者当中有5例(占15.6%)在退热后7 d再次出现CHF(考虑为合并细菌感染),其余患者无再发CHF。

3 讨论

脑出血作为一种急症使机体处于应激状态,从而使病理生理发生一系列变化,后者包括感染、高热、应激性溃疡、癫等。在以上应激反应当中,细胞因子(cytokines)在整个变化中起关键作用。如Dunn AJ等[2]认为细胞因子对大脑的神经内分泌行为有重要作用,IL-6和TNF-α可激活下丘脑-垂体系-肾上腺轴(HPA),促进下丘脑释放去甲肾上腺素(NE),从而使机体进入应激状态,如体温调节中枢异常可导致高热。Fountas KN等[3]发现蛛网膜下腔出血(SAH)患者的血浆及脑脊液CRP显著升高,且CRP的持续升高与患者的预后差呈明显相关性。Andersson J等[4]发现血浆CRP水平与首次中风的风险密切相关(OR=1.63)。Graetz D等[5]观察了SAH患者血浆IL-6和含量与颅内压及格拉斯哥评分(GOS)的关系,发现颅内高压与IL-6诱发的瀑布式免疫反应相关,并且细胞外液的IL-6在当中发挥主要作用。张赛等[6]发现重型颅脑创伤患者脑脊液CSF中IL-6含量明显升高,亚低温可明显降低升高的颅内压,并改善临床预后。

在CHF的治疗方面,目前多主张物理降温,但临床上不少患者在物理降温后容易再出现高热,故笔者结合以上CHF的免疫机制,在物理降温基础上加用冬眠法合剂治疗CHF,试图探讨其机制及有效的药物治疗方法。本研究发现,ICH合并CHF患者的细胞因子TNF-α及IL-6明显升高,且CRP水平与前两者呈显著平行关系;此外,WBC、NE及其百分率均上升。经冬眠治疗体温稳定后,以上指标均较高热时明显下降。以上研究提示,细胞因子在CHF机制当中起到重要作用,并且加用冬眠合计可使CHF患者体温较持续稳定,减少CHF再发的可能。

关于冬眠治疗CHF的机制,笔者认为其途径可能如下:ICH早期,血肿及脑水肿使出血灶周围脑组织受压缺氧缺血坏死,从而产生大量刺激免疫系统的抗原,导致大量炎性细胞浸润而诱发激烈免疫反应[7]。在物理降温配合下,氯丙嗪可有效抑制体温调节中枢从而使体温降到34℃或更低,异丙嗪可降低脑干网状上行激活系统的应激性;该状态下机体尤其是大脑的基础代谢及组织耗氧量均降低,出血灶的局部炎性反应受到抑制,有助于减少炎性细胞因子的分泌及免疫反应的启动和放大,从而发挥降低体温的作用。

[1]韩昆,孟庆海,张文德,等.亚低温治疗在高血压脑出血中的应用[J].中华神经外科杂志,2004,20(4):279.

[2]Dunn AJ.Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry[J].Clin Neurosci Res,2006,6(1):52-68.

[3]Fountas KN,Tasiou A,Kapsalaki EZ,et al.Serum and cerebrospinal fluid C-reactive protein levels as predictors of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage:Clinical article[J].Neurosurg Focus,2009,26(5):522-526.

[4]Andersson J,Johansson L,Ladenvall P,et al.C-reactive protein is a determinant of first-ever stroke:prospective nested case-referent study[J].Cerebrovasc Dis,2009,27(6):544-551.

[5]Graetz D,Nagel A,Schlenk F,et al.High ICP as trigger of proinflammatory IL-6 cy tokine activation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Res,2009,13(7):1321-1327.

[6]张赛,只达石,洪健.重型颅脑创伤病人CSF中IL-6含量的变化及其临床意义[J].中华神经外科杂志,2004,20(4):311-314.

[7]刘庆新,张合亮,张苏明.高血压脑出血血肿周围脑组织缺氧诱导因子-α 1的表达及意义[J].中华神经科杂志,2006,39(1):24-26.