低分子肝素用于预防妇科手术血栓形成的临床研究

蒋永红

（山东省聊城市东昌府人民医院妇产科，山东聊城 252000）

下肢深静脉血栓（lower extremity deep venous thrombosis，LDVT）是常见妇科手术并发症，可引起血栓后综合征和肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）等严重并发症的发生。我院近4年内发生2例急性肺栓塞，均表现为术后下床活动后突发呼吸困难，心率增快，血压下降，继之晕厥、休克，虽诊断明确，抢救及时、正确，但最后均抢救无效死亡。从发病到死亡均不超过1 h。我国目前没有关于妇科手术后LDVT预防的相关措施，但妇科医师应意识到妇科手术后LDVT预防的重要性[1]。本研究旨在通过研究低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）对妇科手术后LDVT的预防效果，并分析影响LDVT发生的相关因素，从而探讨LMWH用于妇科手术预防性血栓治疗的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年10月～2009年10月在我院因妇科疾病接受择期手术且具有1个以上高危因素的患者共80例作为研究对象。妇科常见肺栓塞和血栓形成高危的因素：①高龄（45岁以上），肥胖患者。②采用全身麻醉（全麻）者。③恶性肿瘤、根治手术患者，手术时间长，术后恢复慢，肿瘤患者本身可能就处于高凝状态。④有内科合并症患者，如原发性高血压、高血糖、冠心病。⑤静脉曲张、妊娠、口服避孕药及某些凝血、纤溶机制的先天性缺陷（如蛋白S、蛋白C缺乏）等。⑥既往有血栓栓塞病史者。本组患者年龄为34～70岁，将患者随机分为两组，即LMWH组（40例，LMWH预防血栓）和对照组（40例，无预防措施）。两组患者均无血栓栓塞病史，术后均不使用止血药物。LMWH组患者年龄（46±6）岁，体重指数（25±4）kg/m2；对照组患者年龄（48±7）岁，体重指数（28±3）kg/m2。手术范围和麻醉方式比较：LMWH组良性病变手术32例、恶性肿瘤根治性手术8例、全麻9例，对照组分别为31、9、11例；手术方式比较：LMWH组开腹手术29例、经腹腔镜手术4例、阴式手术7例，对照组分别为30、3、7例。两组年龄、体重指数、手术范围和麻醉方式比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 LMWH组预防 LMWH即达肝素钠，是一种含有达肝素钠（低分子量肝素钠）的抗血栓剂。达肝素钠是从猪肠黏膜提取的低分子肝素钠，其平均分子量为5 000。达肝素钠主要通过抗凝血酶（AT）而增强其对凝血因子Xa和凝血酶的抑制，达肝素钠增强抑制凝血因子Xa的能力，相对高于其延长血浆凝血时间（APTT）的能力，从而发挥其抗血栓形成的作用，其毒副作用远远小于肝素。

1.2.2 治疗方法于术前晚开始使用，每晚5 000 IU，皮下注射，连续5 d。

1.3 LDVT的诊断方法及标准

于术前1 d及术后第5天进行双下肢静脉超声检查。检查时首先通过彩色血流法（CDFI）即静脉内无彩色血流信号或出现充盈缺损寻找血栓部位，静脉管腔内探及血栓回声及探头加压探查静脉管腔不能压瘪或部分压瘪者可确诊血栓存在[2-3]。观察患者不良反应及出血倾向。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行统计学处理。数据以均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 患者LDVT的患肢发生率比较

LMWH组发生LDVT的患者1例，为单侧，患肢发生率为1.25%（1/80）；对照组发生LDVT的患者14例，其中双侧10例、单侧4例，患肢发生率为17.50%（14/80）。两组比较，差异有非常统计学意义（χ2=12.43，P＜0.01）。 见表1。

表1 LDVT的患肢发生率比较（例）Tab.1 Comparison of incidence rate in affected limb of LDVT （case）

2.2 形成的时间比较

发现LDVT的最早时间为术后第2天，出现于对照组，LMWH组1条于术后5 d时发现；对照组发现LDVT的时间以术后3～4 d最多，为10条，术后3～4 d时LDVT的发生率为 71.43%（10/14），术后 3～4 d时LDVT的发生率 LMWH 组（0）明显低于对照组（P＜0.05）。

2.3 血栓预防性治疗的副作用

LMWH组仅1例术后阴道残端出现少量出血，无手术切口出血及出血倾向发生。

2.4 影响LDVT预防效果的相关因素

2.4.1 年龄 对照组中发生LDVT患者的年龄[（58±7）岁]高于未发生 LDVT 者[（48±6）岁]（P＜0.05）；LMWH 组仅 1 例发生LDVT，年龄61岁，属高龄患者。

2.4.2 疾病性质 恶性肿瘤患者术后LDVT的患肢发生率，LMWH 组无血栓发生（0），对照组为 50.00%（9/18）；良性病变患者术后LDVT的患肢发生率，LMWH组为1.56%（1/64），对照组为8.06%（5/62）。对照组和LMWH组中恶性肿瘤患者术后LDVT的患肢发生率明显高于良性患者（P＜0.05）。见表2。

2.4.3 手术方式 LMWH组中发生LDVT的患肢数为1条（1例），为经腹手术，患肢发生率为1.72%（1/58）；对照组中开腹手术患者LDVT的患肢发生率为20.00%（12/60），腹腔镜手术者为0，阴式手术者为14.29%（2/14）。对照组中开腹手术LDVT的患肢发生率明显高于腹腔镜手术及阴式手术（P＜0.05）；LMWH组中LDVT的发生均为开腹手术，与对照组中开腹手术者比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；对照组腹腔镜及阴式手术LDVT的患肢发生率明显高于LMWH组（P＜0.05）。见表2。

表2 术后两组LDVT疾病性质、手术方式的比较（例）Tab.2 Comparison of disease quality and surgerical methods of LDVT after surgery in two groups(case)

3 讨论

3.1 LDVT预防的有效性

LMWH可减少近70%的术后LDVT的发生，LMWH预防后LDVT的患肢发生率为1.25%，明显低于对照组（17.50%）；对照组发现LDVT的时间以术后3～4 d时最多，LMWH组仅1条下肢发生LDVT，于术后5 d时发现。对照组术后3～4 d时 LDVT的发生率为 71.43%（10/14），LMWH 组为 0，LMWH组明显低于对照组（P＜0.05）。说明采用预防措施后可明显减少并延迟术后LDVT的发生。本研究对顶防效果与患者年龄、疾病性质与手术方式的关系进行分析发现，对照组发生LDVT患者的平均年龄明显高于未发生LDVT的患者，采用预防措施后这种差异无明显变化，表明年龄对预防措施不明显。恶性肿瘤患者LMWH预防后无血栓发生（0），而予预防者为50.00%；对照组中开腹手术患者术后LDVT的患肢发生率明显高于腹腔镜手术及阴式手术（P＜0.05），LMWH组中发生血栓者均为开腹手术，说明开腹手术LDVT发生率高，但LMWH预防后发生率下降，差异有统计学意义，而经LMWH预防后使腹腔镜手术与阴式手术术后LDVT发生率明显下降，均为0，说明这种预防措施对三种手术方式均有预防效果，而腹腔镜手术与阴式手术更明显。

3.2 妇科盆腔手术后LDVT预防的安全性及个体化预防方案

LMWH是长效的抗血栓剂，抑制Xa因子活性的作用大，而抑制Ⅱa抗血小板的功能降低，故临床抗凝效果强，每日1次给药即可获得有效的血药浓度。近年来，预防性的LMWH抗凝治疗日益引起重视，2008年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）已推荐 LMWH用于临床预防术后LDVT的发生。LMWH的推荐级别为1A（临床随机试验没有严重局限性，建议强烈推荐，能应用到绝大多数患者的绝大多数情况而无限制）。本研究应用LMWH预防，仅1例术后阴道残端出现少量出血，无手术切口出血及出血倾向发生。ACCP还更新并颁布了血栓预防和治疗指南，指南中明确对于所有妇科大手术患者推荐常规进行血栓预防；对于接受腹腔镜手术的患者，因其发生深静脉血栓的风险相对较低，故应权衡利弊决定是否进行血栓预防性治疗。结合ACCP的指南，笔者在临床工作中，将妇科患者分为不同的危险组进行血栓预防，预防措施采用药物预防，即LMWH。

低危组：年龄＜40岁、手术时间＜30 min的良性疾病，早期开始并坚持活动，不需特殊预防。中危组：年龄＜40岁、接受良性疾病大手术或年龄＞40岁，接受手术时间＜30 min的良性疾病，没有其他血栓栓塞危险因素者。用法：术前1～2 h皮下注射2 500 IU，术后每日早晨皮下注射2 500 IU直到患者可下地活动。高危组：接受较大恶性肿瘤手术或有内科合并症存在血栓栓塞危险因素者。用法：术前晚皮下注射5 000 IU，术后每晚皮下注射5000IU，也可术前1～2h皮下注射2500 IU，术后8～12 h皮下注射2 500 IU，然后每日早晨皮下注射5 000 IU。治疗须持续到患者可下地活动，一般需5～7 d或至出院。极高危组：年龄＞60岁癌症患者或既往有静脉血栓栓塞史者。用法：同高危组，但治疗需持续至患者出院后2～4周。

3.3 LMWH预防治疗的注意事项

法安明（达肝素钠注射液）慎用于血小板减少症和血小板缺陷、严重肝肾功能不全、未能控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病的患者。新近手术的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重。建议在开始达肝素钠治疗前做血小板计数检查并定期监测。对于发展迅速的血小板减少症，以及与使用法安明（达肝素钠注射液）或其他低分子肝素和（或）肝素有关的体外实验显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少症（＜100 000/μl），需特别注意[4-6]。 此预防方案需进一步的临床研究证实，期望能针对患者个体情况，制订出适合妇科手术后最安全、并能最大限度地降低LDVT发生的预防方案。

[1]刘玉珍,张震宇.妇科手术后下肢深静脉血栓形成的临床研究[J].中华妇产科杂志,2006,41(2):107-110.

[2]徐丽,李宝森,刘永升.预防子宫全切术后下肢深静脉血栓形成的研究[J].天津医药,2002,30(11):662-664.

[3]张晓辉,王锦波.尿激酶、低分子肝素联合丹红治疗下肢深静脉血栓63例的临床观察[J].中国现代医生,2009,17(10):154,157.

[4]Ginzburg E,Cohn SM,Lopez J,et al.Randomized clinical trial of intermittent pneumatic compression and low molecular weight heparin in trauma[J].Br J Stag,2003,90(11):1338-1344.

[5]Dolovich LR,Ginsberg JS,Douketis JD,et al.A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism:examining some unanswered questions regarding location of treatment,product type,and dosing frequency[J].Arch Intern Med,2000,160(2):181-188.

[6]Golhaber SZ.Pulmonary embolism[J].Lancet,2004,363:1295-1305.