重组人脑利钠肽对心力衰竭患者血浆TGF-β1和PDCD5抗体水平的影响

魏子寒,杨国杰

郑州大学第一附属医院老年心血管科郑州 450052

#通讯作者,男,1962年10月生,博士,教授,主任医师;研究方向:心血管疾病,E-mail:yang63315@126.com

心肌纤维化和细胞凋亡是心力衰竭发病过程的重要环节[1]。转化生长因子-β1(transforming grow th factor-β1,TGF-β1)通过致心肌纤维化作用,细胞凋亡相关蛋白程序化死亡分子5(programmed cell death 5,PDCD5)通过促细胞凋亡作用共同参与这一病理过程。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一种与内源性人BNP具有相同的氨基酸序列和立体构型的冻干生物制剂,静脉应用rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭患者初期疗效显著,但对慢性心力衰竭患者疗效尚不清楚。该研究选取慢性心力衰竭患者应用rhBNP进行治疗,并与常规治疗的心力衰竭患者比较,观察rhBNP治疗前及治疗后不同时间点外周静脉血TGF-β1和PDCD 5抗体水平的变化,评价rhBNP治疗慢性心力衰竭的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2010年 4月至8月在郑州大学第一附属医院老年心血管科及心内科住院的 40例慢性心力衰竭患者,男 22例,女 18例,年龄(65.0±5.7)岁。入选标准:按照纽约心脏病协会心功能分级的Ⅳ级人群。所有研究对象均排除因心源性休克、血容量不足或任何其他临床情况禁忌给予血管扩张剂者、急性心肌梗死后合并机械性并发症者、对rhBNP过敏者、严重肝肾功能不全者、明显瓣膜狭窄者、肥厚型或限制型心肌病者及缩窄性心包炎者。

1.2 患者分组及给药方法 入选患者分为rhBNP治疗组和常规治疗组,每组 20例(所有入选患者均签署知情同意书)。常规治疗组按照美国心力衰竭指南(ACC/AHA,2005年版)给予正规抗心力衰竭药物治疗,即培哚普利片4 mg,1次/d;螺内酯片 20 mg,1次/d;硝酸甘油针开始剂量为5μg/min,每3～5min增加5μg/min,据个体的血流动力学参数调整用量。rhBNP治疗组在正规治疗的基础上加用rhBNP 1.5μg/kg静脉冲击,0.007 5μg/(kg·min)维持静脉泵注24 h。

1.3 血浆TGF-β1和PDCD5抗体检测 分别采集2组患者给药前和停止给药后7、14、30 d(分别为T0、T1、T2和T3)的清晨空腹肘静脉血各2mL,采用酶联免疫分析法检测血浆TGF-β1和PDCD5抗体水平。2种试剂盒均购自上海沪峰化工有限公司,严格按照产品说明书进行检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0进行分析,不同时间点2组患者血浆TGF-β1和PDCD5抗体水平的比较采用重复测量数据的方差分析,检验水准α= 0.05。

2 结果

2组患者血浆TGF-β1和PDCD5抗体水平测定结果见表1。

表1 2组患者治疗前后血浆TGF-β1和PDCD 5抗体水平比较

3 讨论

研究[1]发现,心肌的纤维化及细胞凋亡是心力衰竭发生发展的重要环节。当心脏疾病发展到终末阶段时,扩血管药、利尿剂和强心剂等药物尽管可以改善心力衰竭患者的症状,但无法逆转由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等一系列神经内分泌系统激活所造成的心肌纤维化及心肌细胞凋亡。在某些诱因作用下,慢性心力衰竭患者因心功能急性失代偿反复发作入院,甚至猝死。因此当前治疗心力衰竭的重点除了改善患者的血流动力学以外,还应拮抗过度激活的神经内分泌系统及心脏重塑。

BNP是一种RAAS的天然拮抗激素。BNP通过选择性扩张血管,迅速纠正血流动力学的紊乱;利钠、利尿;抗神经内分泌系统过度激活和抗心脏重构,全面改善心脏功能[2]。rhBNP是一种用基因重组方法制成的,与人内源性 BNP具有相同的氨基酸序列和立体构型的无菌冻干生物制剂[3]。它通过与镶嵌在效应器细胞膜上的尿钠肽受体 A结合,激活与之相藕联的结合型鸟苷酸环化酶,提高效应器细胞内环磷酸鸟苷(CGMP)水平,升高的CGMP作用于毛细血管内皮细胞膜上的蛋白激酶 G,使肌球蛋白轻链去磷酸化,松弛血管平滑肌,扩张血管[4]。另外,研究[5]显示 rhBNP可拮抗血浆醛固酮、去甲肾上腺素以及内皮素等神经体液缩血管、致心肌细胞凋亡的作用,从而模拟生理过程,发挥与内源性BNP相似的抗神经内分泌系统的过度激活及抗心室重构的作用。

Watkins等[6]研究发现:TGF-β1在心肌细胞肥大及心脏间质增殖中具有重要作用。研究[7-8]发现血清TGF-β1水平,心肌纤维化加速,且室性心动过速、室颤等致命性心血管事件的发生率明显增加,故血清TGF-β1可作为心源性猝死的危险因子。有研究[9-10]发现,BNP可通过作用于CGMP/PKG、PKG和MEK/ERK等多条信号途径抑制TGF-β1诱导促纤维化的作用,减缓心功能的恶化。作者观察到:经rhBNP治疗后各时间点心力衰竭患者血浆TGF-β1水平显著降低;而常规治疗组治疗后各时间点其血浆水平无明显变化。提示rhBNP可能具有降低血浆TGF-β1水平的作用,进而抑制心脏纤维化。

心肌细胞凋亡在心力衰竭发病过程中占有重要地位。PDCD 5基因是新发现的一种细胞凋亡相关基因,在凋亡过程中高度表达,并从细胞质向细胞核转位,促进细胞凋亡[11]。作者观察到经rhBNP治疗后各时间点心力衰竭患者血浆PDCD5抗体水平显著降低;而常规治疗组治疗后各时间点其血浆水平无明显变化。提示rhBNP可能具有降低血浆PDCD5抗体水平的作用,从而达到抗心肌细胞凋亡的作用。

综上所述,在心力衰竭的治疗中,应用rhBNP较常规抗心力衰竭治疗改善症状更加明显,疗效持续时间更长,这除了rhBNP防止钠水潴留的作用外,还与其抗心肌纤维化、抗心肌细胞凋亡等抑制心室重构的作用有关。

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