变应性肉芽肿性血管炎的临床特点、治疗及预后新进展

李天水综述,夏国光审校

（北京积水潭医院呼吸科 100035）

变应性肉芽肿性血管炎（allergic granulomatous angiitis）又称churg-strauss syndrome（CSS）,是抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）相关小血管炎症的一种。CSS以前被认为是结节性多动脉炎的一种亚型,直至1951年病理学家Churg和Strauss描述后才单独命名。本病为少见病,欧洲年发病率为1.3～6.8例/百万人,而成人总患病率为10.7～13.0例/百万人[1-3]。患者外周血中嗜酸粒细胞（EOS）比例增多,其特点主要为EOS组织浸润,血管外肉芽肿形成和危及生命的坏死性血管炎,主要累及肺、心脏、胃肠道、外周神经和皮肤小血管,临床表现千差万别,误诊率很高,现就其临床特点及预后的新进展综述如下。

1 临床表现

1.1 全身症状 患者一般可有发热、乏力、食欲不振、全身不适及体质量减轻等症状。体温常超过38℃,持续3周以上,病情多呈间断性发作。

1.2 呼吸系统症状 呼吸系统受累最常见。呼吸道过敏反应如过敏性鼻炎、鼻窦炎、支气管哮喘等。过敏性鼻炎常是CSS的初始症状,进一步检查常发现同时患有鼻窦炎。几乎所有的患者在病程中均会出现哮喘,但有时哮喘症状不明显或不典型,仅表现为支气管激发试验或舒张试验阳性。由于哮喘患者使用激素治疗,可以掩盖CSS的临床表现,仅以哮喘为主要表现。当哮喘症状控制,激素剂量得以减少或停用,被激素掩盖的CSS症状才会暴露出来。出现嗜酸粒细胞浸润或血管炎后可出现发热、咳嗽、呼吸困难,甚至呼吸衰竭。肺X线片显示单侧或双侧肺部游走性斑片状阴影、结节状浸润影或弥漫性肺间质浸润病变。约1/3患者伴有胸腔积液、胸膜增厚,有时有肺门、纵隔淋巴结肿大等[4-6]。

1.3 神经系统损害 CSS的神经系统损害多见。（1）约66%～75%CSS患者表现为周围神经病变,可为单神经病变、多发性单神经病变或多发性神经病变,颅神经受累少见。周围神经病的起病形式为单肢麻木疼痛,四肢远端麻木无力,症状中比较突出的是疼痛,尤以足底针刺样疼痛最为多见,其他症状较多见的是肌无力、腱反射减退或消失及皮肤温度低等。患者常以单侧足趾或手指感觉异常起病,逐渐向近端发展,然后发展至其他肢体,但多数情况下为非对称性双侧肢体受累,且感觉异常重于肌无力。肌无力常以远端为主,肌肉萎缩不明显。（2）CSS的中枢神经系统损害少见。表现为脑血管炎和脑膜肉芽肿性炎,少数发生蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗死,甚至出现惊厥、意识错乱、昏迷等症状,颅内出血为该病的重要死亡原因之一。

1.4 皮肤损害 约70%患者可出现皮肤损害。常见表现有斑丘疹、红斑、出血性皮疹、皮肤或皮下结节、紫癜、荨麻疹等,可伴瘙痒、疼痛、溃烂、愈合后色素沉着。其中皮肤或皮下结节是最常见的皮肤损害,且对CSS有高度特异性,此处活检往往能显示CSS典型病理改变。少见表现有手指缺血性溃疡、指端坏疽、雷诺现象等。

1.5 心血管系统损害 CSS心脏受累患者预后差,是本病死亡的最重要原因。研究表明,CSS患者心脏受累,但可无临床症状甚至无心电图改变,而MRI发现心脏受累比例可高达62%。心脏表现为,（1）心肌受累：心肌受累早期发现比较困难,临床上心肌受累多是在心功能已经受损,或者心脏（主要是左室）已经扩大时才能作出诊断,心脏超声表现为左室壁顺应性普遍减低,左室扩大,左室射血分数显著降低；（2）冠状动脉受累：主要表现为心绞痛,严重者会发生心肌梗死,甚至可表现为心肌梗死反复发作,这部分患者的一个重要特点是年轻,无冠状动脉粥样硬化等高危因素；（3）心律失常：可有房室传导阻滞、束支传导阻滞、心房颤动,甚至发生室颤而猝死；（4）心包积液：可有少量至中量心包积液；（5）肺动脉高压：其原因可能为肺动脉受累所致,但不能排除血栓反复脱落引起肺动脉高压的可能性；（6）其他：二尖瓣关闭不全、限制性心肌病等[7]。

1.6 胃肠道损害 胃肠道受累包括胃黏膜损害、结肠溃疡、胰腺炎、肠道穿孔等。约59%CSS患者出现腹痛[8]、呕血、黑便、腹泻,少数可有便血或脓便血。部分患者出现肝肿大、氨基转移酶升高、胆囊炎等症状[9-10]。

1.7 泌尿生殖系统损害 肾受累最初可无明显症状,随着病情进展可出现蛋白尿、血尿、肾功能不全,甚至进展为尿毒症[11]。肾脏病理检查约85%患者有局灶性节段性肾小球肾炎,但病变较轻；其他病理特征有小动脉及肾小球毛细血管襻呈局灶坏死性炎症,小血栓形成,或伴急性过敏性间质性肾炎,间质嗜酸粒细胞浸润,甚至形成肉芽肿；同时可有新月体形成,血ANCA可呈阳性,少数发生急性肾脏衰竭或表现为急性肾炎。

1.8 肌肉及关节损害 可有不同程度肌痛和关节痛,甚至以肌痛为首发症状。化验可发现肌酶升高,肌电图提示肌源性合并神经元性损害。

1.9 周围血管损害 本病主要累及全身中、小动脉,微小动脉、小静脉、毛细血管,偶可累及大动脉[12]。患者可表现为一定程度的血管狭窄、闭塞,小分支粗细不均、扭曲变窄,小动脉、小静脉血管炎,血管壁纤维素样坏死,血管壁及血管腔外大量嗜酸粒细胞浸润,病灶内有肉芽组织样改变。

1.10 眼损害 眼部受累在CSS患者中比较少见,主要包括巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜溃疡等。患者可有一过性视力丧失,可表现为眼血管炎、中央动脉闭塞和缺血性视神经病变,视网膜缺血预后非常差[13]。

1.11 耳损害 耳受累也比较少见[14],表现为中耳炎,主要症状为听力下降。用激素治疗后听力会有所恢复,但有时会表现为激素依赖甚至需要用免疫抑制剂治疗。

CSS是ANCA相关血管炎,新近研究发现,ANCA（通常为P-ANCAs/MPO-ANCAs）约见于40%CSS患者[15-16]。而且CSS可以根据ANCA结果分为两个亚型。ANCA阳性者多表现为小血管炎,如坏死性肾小球肾炎、单神经炎、紫癜等；ANCA阴性者常有心脏或肺脏的受累。所以ANCA阳性与否提示可能存在不同的发病机制和遗传学背景。

临床上有些CSS患者可同时出现多个重要器官受累,甚至表现为多器官功能障碍综合征或多脏器功能衰竭,出现肺部浸润伴严重低氧血症、低血压休克、急性肾功能衰竭和心功能衰竭,其病情进展迅速,因此,应充分认识本病为系统性疾病的特点,提高警惕,综合分析,提高本病的诊断成功率。

2 治疗和预后

由于CSS是一种少见病,预后尚无准确统计结果。新近报道CSS的5年生存率为68%～100%[17],10年生存率约为79.4%[18]。CSS预后与受累器官直接相关。疾病严重程度分级可以通过法国血管炎研究组织（French vasculitis study group）的5因素评分标准（five-factor score,FFS）来判断[19],以下5点中如果存在1点即计1分：（1）蛋白尿大于1g/d；（2）消化道受累；（3）肾功能不全,肌酐大于1.58mg/dL；（4）心肌病；（5）中枢神经系统受累。患者无以上危险因素存在（如FFS =0）,可以单用糖皮质激素治疗；当患者有1个或1个以上危险因素时,可使用糖皮质激素加环磷酰胺治疗。当FFS=0时,5年死亡率为12%；FFS=1时,5年死亡率为26%；而FFS≥2时,5年死亡率则高达46%。在器官损害发生之前立即开始治疗,并由有CSS治疗经验的内科医生密切监测,这是目前治疗CSS患者的最佳方案。在FFS=0患者中单用激素治疗即可获得93%的临床缓解率[20],但35%患者在治疗第1年即复发,而需要增加免疫抑制剂治疗。患者存在以上危险因素（FFS≥1）时需联用免疫抑制剂和激素更好的控制严重CSS。然而,必须强调的是,在两个治疗组中,临床缓解率、治疗失败率、生存率及主要复发率方面差异均无统计学意义。为此,推荐无危险因素的患者单用激素治疗,在治疗失败或复发的患者中加用免疫抑制剂。

对FFS≥1的患者,推荐短疗程方案而不是12次环磷酰胺冲击治疗[21]。3～6个月短疗程环磷酰胺治疗（口服或静脉冲击）序贯以硫唑嘌呤维持治疗可能与长疗程环磷酰胺治疗疗效相当,这一点在其他ANCA相关性血管炎中已被证实,尽管在治疗CSS时结论尚未明确。对急性肾炎或肺泡出血患者,推荐在标准治疗的基础上加用血浆置换治疗；对难治性或频繁复发的患者,可使用替代治疗方案,如静注丙种球蛋白、干扰素、抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂、抗IgE抗体等。CSS首位死亡原因是心力衰竭或心肌梗死,其次是肾功能衰竭。影响预后的因素主要为心肌损害和重度消化系统症状,尤其合并心肌损害者,5年死亡率达70%。因此,早诊断、早治疗往往能改善预后,提高患者生存质量。

3 结语

CSS是临床少见疾病,但近年来对本病的认识有了长足的进展。以往认为本病预后凶险,而以激素为基础的治疗方案已使本病的预后大大改善。国外也有了一些样本量较大的临床研究,已经证实CSS是一种ANCA相关性血管炎,ANCA阳性率约为40%,临床上可以根据ANCA结果分为阳性及阴性两个临床亚型,其基因学有差别。但仍有一些问题需要进一步研究,如激素的维持治疗多长时间更为恰当、CSS有无种族差异等。国内尚无样本量较大的研究报道,将来可能需要多治疗中心参与研究,共同提高对本病的认识及治疗水平。

[1]Watts RA,Lane SE,Bentham G,et al.Epidemiology of systemic vasculitis：a ten-year study in the United Kingdom[J].Arthritis Rheum,2000,43（2）：414-419.

[2]Martin RM,Wilton LV,M ann RD.Prevalence of Churg-Strauss syndrome,vasculitis,eosinophilia and associated conditions：retrospective analysis of 58prescription event monitoring cohort studies[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8（3）：179-189.

[3]Mahr A,Guillevin L,Poissonnet M,et al.Prevalence of polyarteritis nodosa,microscopic polyangiitis,Wegener's granulomatosis,and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000：a capture-recapture estimate[J].Arthritis Rheum,2004,51（1）：92-99.

[4]饶慧,刘跃华,蒋明.变应性肉芽肿性血管炎15例临床分析[J].中华风湿病学杂志,2005,9（9）：552-553,557.

[5]Guillevin L,Cohen P,Gayrand M.Churg-Strauss syndrome,clinical study and long-term follow-up of 96patients[J].Medicine,1999,78（1）：26-37.

[6]GautaMR,David EM.Churg-Strauss syndrome[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2001,86（6）：603-613.

[7]郭立琳,刘永太,田庄,等.变应性肉芽肿性血管炎心脏受累临床特点分析[J].临床心血管病杂志,2008,7（24）： 501-503.

[8]Boggi U,M osca M,Giulianotti PC,et al.Surviving catastrophic gastrointestinalinvolvement due to Churg-Strauss syndrome：Report of a case[J].Hepatogastroenterology,1997,44（6）：1169-1171.

[9]吴庆军,张煊.Churg-Strauss综合征6例（附文献复习）[J].中国实用内科杂志,2001,21（3）：145-146.

[10]Hiroshi T,Shuji N,Yoshikazu U,et al.Churg-strauss syndrome with cholecystitis and renal involvement[J]. Internal Medicine,2003,42（9）：893-896.

[11]袁发焕.原发性系统性小血管炎肾脏损伤[J].重庆医学，2001,30（6）：562-563.

[12]Omoto A,Kawahito Y,Muraguchi N,et al.A case report of Churg-Strauss syndrome combined with various vessel diseases[J].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi,2004，27（6）：420-426.

[13]Buhaescu I,Williams A,Yood R.Rare manifestations of Churg-Strauss syndrome：coronary arteryvasospasm，temporal artery vasculitis,and reversible monocular blindness-a case report[J].Clin Rheumatol,2009,28（2）： 231-233.

[14]Ovadia S,Dror I,Zubkov T,et al.Churg-Strauss syndrome：a rare presentation with otological and pericardial manifestations：case report and review of the literature[J].Clin Rheumatol,2009,28Suppl 1：S35-38.

[15]Sinico RA,Di-Toma L,Maggiore U,et al.Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome[J].Arthritis Rheum,2005,52（9）：2926-2936.

[16]Sable-Fourtassou R,Cohen P,Mahr A,et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome[J].Ann Intern Med,2005,143（9）：632-638.

[17]Phillip R,Luqmani R.Mortality in systemic vasculitis：a systematic review[J].Clin Exp Rheumatol,2008,26（5Suppl 5）：S94-104.

[18]Lhote F,Cohen P,Guilpain P,et al.Churg-Strauss syndrome[J].Rev Prat,2008,58（11）：1165-1174.

[19]Guillevin L,Lhote F,Gayraud M,et al.Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome.A prospective study in 342patients[J].Medicine（Baltimore）,1996,75（1）：17-28.

[20]Ribi C,Cohen P,Pagnoux C,et al.Treatment of Churg-Strauss syndrome without poorprognosis factors：a multicenter,prospective,randomized,open-label study of seventy-two patients[J].Arthritis Rheum,2008,58（2）：586-594.

[21]Cohen P,Pagnoux C,Mahr A,et al.Churg-Strauss syndrome with poor-prognosis factors：a prospective multicenter trial comparing glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in forty-eight patients[J].Arthritis Rheum,2007,57（4）：686-693.